COVID-19 and… the brains – neurologische verschijnselen bij COVID-19

Inleiding

Inmiddels zijn we bekend met de typische presentatie van COVID-19, zoals besproken in het artikel “in de ban van de kroon” op deze website. Uit recent verschenen literatuur blijkt dat een infectie met SARS-CoV-2 ook een rol kan spelen bij patiënten die zich presenteren met een heel ander klachtenpatroon, zoals neurologische-, gastro-intestinale- of cardiale klachten.(1,2) Deze recente literatuur bestaat voornamelijk uit case-reports, zie ook het artikel ‘COVID-19: Wat kunnen we leren van case-reports’.

In deze serie gaan we specifieker in op de effecten van COVID-19 op andere orgaansystemen.

Van eerdere coronavirussen is bekend dat ze neurologische klachten kunnen geven, zoals hoofdpijn, misselijkheid/braken, encefalopathie, delier en epilepsie.(3) Ook bij SARS-CoV-2 blijken deze symptomen en ziektebeelden te kunnen optreden.

Hoe ontstaan de neurologische verschijnselen bij COVID-19?

SARS-CoV-2 bindt zich aan de angiotensine-converting enzyme 2 receptor (ACE-2). Deze receptoren bevinden zich met name in de longen, maar ook in het hart, de bloedvaten en tractus gastro-intestinale. De mate- en exacte wijze van aantasting van het centraal zenuwstelsel (CZS) door SARS-CoV-2 is nog niet bekend.

Bij eerdere coronavirussen, zoals SARS-CoV en MERS-CoV, bleek uit onderzoek met muizen dat het virus zich via een nasale infectie bindt aan de bulbus olfactorius. Dit is waarschijnlijk ook de oorzaak van het veelvoorkomende reukverlies ten gevolge van COVID-19.(4,5)

Vanuit de bulbus kan het de hersenen infecteren.(6) Het exacte mechanisme is niet opgehelderd, een directe neurale route (n. olfactorius via de neus of n. vagus via de darmen) is het meest waarschijnlijk.(6,7,8) Daarnaast wordt indirecte zenuwschade door een aantal auteurs verondersteld, zoals cytokine gerelateerde necrotiserende encefalopathie of para-infectieuze Guillain Barré.(9,10) 

Overigens zijn veel neurologische symptomen zeer waarschijnlijk niet het gevolg van directe zenuwschade, maar zijn ze secundair aan COVID-19 gerelateerde complicaties, zoals algeheel ziek zijn, hemodynamische instabiliteit of metabole ontregeling.

Figuur 1. Pathofysiologie hoe het human coronavirus via de bulbus olfactorius het CZS binnenkomt en daar inflammatie en demyelinisatie veroorzaakt. Bij SARS-CoV, MERS-CoV en SARS-CoV-2 infecties wordt meest waarschijnlijk dezelfde route gevolgd.(3)

Welke neurologische beelden worden er gezien?

Een recente studie in het pandemisch epicentrum in Wuhan, China, laat zien dat 36% van 214 COVID-19 geïnfecteerde patiënten neurologische verschijnselen heeft of krijgt gedurende de ziekteperiode.(4)

Deze verschijnselen zijn onderverdeeld in 3 groepen: centraal zenuwstelsel, perifeer zenuwstelsel en skeletspieraandoeningen. Het optreden van klachten in een ernstig zieke groep werd vergeleken met een minder ernstig zieke groep. Het bleek dat neurologische verschijnselen significant vaker voorkwamen in de ernstig zieke groep.(4)

Cerebrovasculaire accidenten

Uit onderzoeken is gebleken dat bij een COVID-19 infectie een verhoogd risico bestaat op trombotische complicaties.(11) Aan deze complicaties wordt ook aandacht besteed in het artikel ‘Bloedstollend COVID-19’. Het pathofysiologisch mechanisme hierachter is dat door ernstige infectie er proinflammatoire cytokines vrijkomen. Zij activeren op hun beurt cellen tot het produceren van tissue factor, dit leidt tot activatie van stollingsfactoren en trombinevorming. Met trombosevorming tot gevolg.(12)

Eén van de trombotische complicaties is een ischemisch cerebrovasculair accident (CVA). Dit is in sommige gevallen zelfs de reden voor presentatie op de Spoedeisende Hulp is.(4,13) Avula et al. en Beyrouti et al. beschrijven beide meerdere casus waarin patiënten zich presenteerden met neurologische uitval op basis van een ischemisch CVA en later ook besmet bleken met SARS-CoV-2.(12,13) Enkele van deze patiënten werden reeds behandeld met antistolling vanwege hun voorgeschiedenis.(12)

Een Nederlandse studie beschrijft het voorkomen van trombotische complicaties bij COVID-19 patiënten op de Intensive Care (IC), waaronder ischemische CVA’s, ondanks normale dosering tromboseprofylaxe.(14)

De Nederlandse Internisten Vereniging adviseert om tromboseprofylaxe te geven aan alle COVID-19 patiënten die zijn opgenomen. Zij raden ook aan de standaard tromboseprofylaxe te verdubbelen bij patiënten die zijn opgenomen op de IC.(15) Dit komt overeen met adviezen uit verschillende studies naar het voorkomen van trombotische complicaties.(12,14,16)

Om trombo-embolische complicaties te voorkomen is het advies om standaard tromboseprofylaxe te geven aan alle COVID-19 patiënten en voor patiënten op de IC de standaard dosis te verdubbelen.

Meningo-encefalitis

Directe infectieuze betrokkenheid van SARS-CoV-2 op het CZS is tot op heden nog niet bewezen.In de huidige literatuur zijn wel enkele gevallen beschreven van meningo-encefalitis bij een SARS-CoV-2 infectie.

 Een van deze gevallen beschrijft een 41 jarige vrouw, die zich presenteerde met hoofdpijn, koorts, meningeale prikkeling en epilepsie de novo. De CT-cerebrum liet geen bijzonderheden zien. De liquor toonde een lymfocytaire celreactie (70 cellen per mm3) wat past bij een virale meningo-encefalitis, waarop antibiotica, anti-viraal middel en anti-epileptica werden gestart. In tweede instantie ontwikkelde patiënte pulmonale symptomen en bleek sprake van positieve serum SARS-CoV-2 test. De liquor werd retrospectief positief getest op SARS-CoV-2.(17)

Moriguche et al. beschrijft een insult bij een 24 jarige patiënt met een blanco voorgeschiedenis. Hij had klachten van vermoeidheid en koorts, later ook hoofdpijn en keelpijn. Op dag 9 van zijn ziekteperiode is hij met verlaagd bewustzijn aangetroffen. In de ambulance naar het ziekenhuis kreeg hij gegeneraliseerde insulten, die ongeveer een minuut aanhielden. Tevens bleek er sprake van nekstijfheid, de liquor toonde een lymfocytaire celreactie (12 cellen per mm3) en bleek positief voor COVID-19.(18)

Soortgelijke ziektebeelden worden beschreven waarbij de auteurs SARS-CoV-2 meningo-encefalitis verdenken zónder dat de liquor positief is voor SARS-CoV-2. Gedacht wordt dat de virale load ontoereikend is om te detecteren of de test niet sensitief genoeg is.(19,20)

Denk aan een virale oorzaak van meningo-encefalitis en sluit andere behandelbare oorzaken uit. Test de liquor op SARS-CoV-2 indien gedacht wordt aan meningo-encefalitis.

Encefalopathie

Encefalopathie kan door verschillende mechanismen ontstaan, met name metabole ontregelingen, infectieuze toxines, virale infecties of hypoxie zijn bekende oorzaken.(21,22) In een beschrijvende studie wordt bij 40% van de COVID-19 bewezen patiënten klachten gevonden passend bij encefalopathie, zoals hoofdpijn, veranderd bewustzijn of anderszins disfunctioneren van hersenfuncties.(4) Soms is encefalopathie één van de eerste symptomen waarmee COVID-19 patiënten zich op de SEH presenteren.(9,23)

Autopsierapporten van aan COVID-19 overleden patiënten lieten oedeem in hersenweefsel en neuronale degeneratie zien.(24) Chen et al. vond een prevalentie van hypoxische encefalopathie bij 20% binnen de overledenen groep. In de totale groep van 799 patiënten werd een prevalentie van 9% gevonden.(25)

Als SARS-CoV-2 zich inderdaad vergelijkbaar gedraagt als andere overeenkomstige neurotrope virale infecties, is er een risico op het ontwikkelen van neurodegeneratie ziekten op lange termijn. Dit ontstaat door progressief verlies van neuronen en axonen in het CZS. Er zijn bijvoorbeeld associaties beschreven tussen neurotrope virale infecties en het ontwikkelen van specifieke neurologische ziektebeelden, zoals morbus Parkinson, Multiple Sclerose of morbus Alzheimer.(26,27)

Gezien de hypoxemie die kan optreden bij een SARS-CoV-2 infectie is adequate zuurstoftoediening noodzakelijk om een hypoxische encefalopathie te voorkomen.

Bij het optreden van een encefalopathie is het belangrijk ook te denken aan bekende behandelbare oorzaken (zoals Wernicke, hepatische, hypertensieve of uremische). Na het optreden van een encefalopathie is het belangrijk deze patiënten te vervolgen op het eventueel ontwikkelen van een neurodegeneratieve ziekte.

Delirium

Een opname op de IC heeft veel invloed op het functioneren van de hersenen. Onderzoek naar de effecten van een IC-opname liet zien dat bijna 60% van de patiënten die langer dan 48 uur opgenomen waren, cognitieve klachten ontwikkelde, zoals een delirium.(28)

De risicofactoren voor een delirium tijdens een IC-opname bij COVID-19 zijn: directe neurologische complicaties ten gevolge van Covid-19, secundaire effecten door het falen van andere organen, effect van sedatieve medicatie, langdurige mechanische ventilatie, immobilisatie en verpleging in isolatie waarbij weinig/geen familiebezoek.(29)

Helms et al. vond bij 67% van de op de IC opgenomen COVID-19 positieve patiënten verschijnselen, zoals agitatie, verminderd bewustzijn en desoriëntatie. Een deel van deze patiënten had reeds klachten voorafgaand aan de opname. 65% van deze groep had een positieve Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU), passend bij een delier.(30)

In het onderzoek van Mao et al. had maar 7,5% van de patiënten een veranderd bewustzijn.(4) Onderschatting van delirium is in een retrospectief onderzoek veelvoorkomend. Het missen van een delirium gebeurt bij ongeveer 75% indien er geen objectieve delirium score wordt toegepast.(29) Een veelgebruikte tool is de CAM-ICU score.(29)

De Society of Critical Care Medicine adviseert om de “ABCDEF-methode” te gebruiken. Het is een ezelsbruggetje waarbij alle uitlokkende factoren voor een delirium gebundeld zijn. Bij gebruik van deze methode kan het ontstaan van een delirium worden gereduceerd tot ongeveer 50%. Deze methode biedt een houvast in de acute zorg voor de IC-patiënten en geeft op de lange termijn betere uitkomsten en minder kans op post intensive care syndroom.(31)

Het is belangrijk om een delier vroegtijdig te herkennen en delier preventieve maatregelen in te zetten om lange termijn overleving te verbeteren.

Epilepsie

Recente literatuur is niet eenduidig wat betreft associatie tussen SARS-CoV-2 infectie en het ontwikkelen van epilepsie. Een retrospectieve studie van Lu et al. vond geen associatie tussen SARS-CoV-2 infectie en het ontwikkelen van epilepsie, terwijl bij infecties met andere coronavirussen, zoals MERS-CoV, er een hoge prevalentie werd gevonden, tot wel 9%.(22,32,33). 

Zelf komen wij veelvuldig casuïstiek tegen waar epilepsie bij COVID-19 patiënten wordt beschreven. (4,17,18,22,34,35). Dit betreft zowel patiënten bij wie bekende epilepsie ontregelt, als nieuwe epilepsie.(34,35)

Vermoedelijk worden insulten (bij bekende epilepsie dan wel de novo epilepsie) uitgelokt door indirect gevolg van algeheel ziek zijn door COVID-19 (cytokine gerelateerd). Hoewel een direct onderliggende hersenaandoening ook mogelijk is gezien het bovenbeschreven risico op ischemisch CVA of liquorbesmetting door SARS-CoV-2. 

Denk bij een insult de novo aan COVID-19 en kijk naar tekenen van meningitis. Controleer bij patiënten met COVID-19 en plots veranderd bewustzijn aanwijzingen voor een non-convulsieve status epilepticus.

Bottom line

Neurologische aandoeningen zijn een veelvoorkomend probleem bij COVID-19 patiënten, in de vorm van een delier, encefalopathie, epilepsie of ischemisch CVA.

Het is van belang om de neurologische zorg zo veel mogelijk te verrichten volgens de huidige lokale protocollen en de beroepsvereniging richtlijnen, waarbij er bij nieuw ontstane klachten beschermende maatregelen moeten worden genomen en patiënten laagdrempelig getest dienen te worden op SARS-CoV-2 infectie. 

In de zorg voor patiënten met COVID-19 is het moeilijk om neurologische verschijnselen te herkennen en te behandelen, maar door het standaardiseren van bijvoorbeeld diagnostische scores, zoals de CAM-ICU en bepaalde behandelingen als standaard af te spreken, zoals tromboseprofylaxe, kan er een houvast worden gecreëerd die helpt bij het optimaliseren van de directe zorg en het verbeteren van de lange termijnuitkomsten.

Disclaimer

De kennis over COVID-19 breidt zich continu uit. Iedere dag verschijnen er nieuwe publicaties en worden nieuwe trials gestart. Wij hebben bij de totstandkoming van deze post getracht de meest recente literatuur overzichtelijk samen te vatten. Het is raadzaam om bij specifieke vragen/beleidsmatige keuzes de laatste richtlijnen van bijvoorbeeld het RIVM en beroepsverenigingen te volgen.

Auteur: Anne Vermeulen, ANIOS SEH

 

Reviewers:  
Aron Schalkwijk, AIOS neurologie

dr. Wytske Hofstra, Neuroloog

 

Referenties

1. ESC Guidance for the Diagnosis and Management of CV Disease during the COVID-19 Pandemic. 2020; Available at: https://www.escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance. Accessed 06-05-2020.
2. Talan J. COVID-19: Neurologists in Italy to Colleagues in US: Look for Poorly-Defined Neurologic Conditions in Patients with the Coronavirus. 2020; Available at: https://journals.lww.com/neurotodayonline/blog/breakingnews/pages/post.aspx?PostID=920. Accessed 06-05-2020.
3. Bohmwald K, Gálvez NMS, Ríos M, Kalergis AM. Neurologic Alterations Due to Respiratory Virus Infections. Front Cell Neurosci. 2018;12.
4. Mao L, Jin H, Wang M, Hu Y, Chen S, He Q, et al. Neurological Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurology. 2020; Epub ahead of print.
5. Eliezer M, Hautefort C, Hamel A, Verillaud B, Herman P, Houdart E et al. Sudden and Complete Olfactory Loss Function as a Possible Symptom of COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020; Epub ahead of print.
6. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, et al. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol. 2004;203:622-630.
7. Li Y, Bai W, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol. 2020;92:552-555.
8. Asadi-Pooyaa AA, Simani L. Central nervous system manifestations of COVID-19: A systematic review. J Neurol Sci. 2020; Epub ahead of print.
9. Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19–associated acute hemorrhagic necrotizing encephalopathy: CT and MRI features. Radiology. 2020; Epub ahead of print.
10. Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol. 2020;19:383-384.
11. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18:1023-1026.
12. Beyrouti R, Adams ME, Benjamin L, Cohen H, Farmer SF, Gohh YY, et al. Characteristics of ischaemic stroke associated with COVID-19. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020; Epub ahead of print.
13. Avula A, Nalleballe K, Narula N, Sapozhnikov S, Dandu V, Toom S, et al. COVID-19 presenting as stroke. Brain Behav Immun. 2020 Epub ahead of print.
14. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020; Epub ahead of print.
15. Huisman M, Coppens M, Eikenboom J, Kamphuisen P, Klok E, Middeldorp S, et al. Leidraad COVID-19 coagulopathie, Versie 6 16-04-2020, Available at: https://internisten.nl/leidraad-covid-19-coagulopathie. Accessed 08-05-2020.
16. Hess DC, Eldahshan W, Rutkowski E. COVID-19-Related Stroke. Transl Stroke Res. 2020; Epub ahead of print.
17. Duong L, Xu P, Liu A. Meningoencephalitis without respiratory failure in a young female patient with COVID-19 infection in Downtown Los Angelas, early April 2020. Brain Behav Immun. 2020; Epub ahead of print.
18. Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara H, Takamino J, et al. A first Case of Meningitis/Encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis. 2020;94:55-58.
19. Bernard-Valnet R, Pizzarotti B, Anichini A, Demars Y, Russo E, Schmidhauser M, et al. Two patients with acute meningo-encephalitis concomitant to SARS-CoV-2 infection. Eur J Neurol. 2020; Epub ahead of print.
20. Ye M, Ren Y, Lv T. Encephalitis as a clinical manifestation of COVID-19. Brain Behav Immun. 2020; Epub ahead of print.
21. Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P, Bourgouin A, Lajoie L, Dubé M, et al. Human coronaviruses and other respiratory viruses: Underestimated opportunistic pathogens of the central nervous system? Viruses. 2019;12.
22. Lu L, Xiong W, Liu D, Liu J, Yang D, Li N, et al. New onset acute symptomatic seizure and risk factors in coronavirus disease 2019: A retrospective multicenter study. Epilepsia. 2020; Epub ahead of print.
23. Filatov A, Sharma P, Hindi F, Espinosa PS. Neurological Complications of Coronavirus Disease (COVID-19): Encephalopathy. Cureus. 2020; 12.
24. Xu Z, Shi L, Wang Y, Zhang J, Huang L, Zhang C, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020; Epub ahead of print.
25. Chen T, Wu D, Chen H, Yan W, Yang D, Chen G, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ. 2020;368.
26. Das G, Mukherjee N, Ghosh S. Neurological Insights of COVID-19 Pandemic. ACS Chem Neurosci. 2020;11:1206-1209.
27. Amor S, Puentes F, Bakker D, van der Valk P. Inflammation in neurodegenerative diseases. Immunology. 2010;129:154-169.
28. Karnatovskaia LV, Schulte PJ, Philbrick KL, Johnson MM, Anderson BK, Gajic O, et al. Psychocognitive sequelae of critical illness and correlation with 3 months follow up. J Crit Care. 2019;52:166-171.
29. Kotfis K, Williams Roberson S, Wilson JE, Dabrowski W, Pun BT, Ely EW. COVID-19: ICU delirium management during SARS-CoV-2 pandemic. Crit Care. 2020;24:176-184
30. Helms J, Kremer S, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Kummerlen C, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med. 2020; Epub ahead of print.
31. Pun BT, Balas MC, Barnes-Daly MA, Thompson JL, Aldrich JM, Barr J, et al. Caring for Critically Ill Patients with the ABCDEF Bundle: Results of the ICU Liberation Collaborative in Over 15,000 Adults. Crit Care Med. 2019;47:3-14.
32. Saad M, Omrani AS, Baig K, Bahloul A, Elzein F, Matin MA, et al. Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia. Int J Infect Dis. 2014;29:301–306.
33. Asadi-Pooya AA. Seizures associated with coronavirus infections. Seizure. 2020; Epub ahead of print.
34. Sohal S, Mossammat M. COVID-19 Presenting with Seizures. IDCases. 2020; Epub ahead of print.
35. Vollono C, Rollo E, Romozzi M, Frisullo G, Servidei S, Borghetti A, et al. Focal status epilepticus as unique clinical feature of COVID-19: A case report. Seizure. 2020;78:109–112.