Achtergrond

Bij een (levensbedreigende) bloeding onder vitamine K-antagonisten (VKA) wordt steevast vierfactorenconcentraat gegeven. Dit middel is ook wel bekend als protrombinecomplexconcentraat (4F-PCC), en op de werkvloer onder de merknamen Beriplex en Cofact. Traditioneel wordt de dosering van 4F-PCC berekend aan de hand van het gewicht van de patiënt en diens uitgangs-INR (en bij Cofact ook het gekozen streef-INR). Het grote nadeel van deze aanpak is de tijd: de tijd die het kost om een uitgangs-INR te verkrijgen, de tijd die het kost om de dosering te berekenen en de tijd die het kost om de oplossing klaar te maken. En tijd is schaars in de acute situatie! Een standaarddosering lijkt simpeler en sneller. Maar is dit ook net zo effectief? En krijgt dan een deel van de patiënten niet een te hoge dosis met daardoor een hoger risico op trombo-embolische complicaties? 

Deze klinische vraagstukken zijn eerder met retrospectieve en twee cohortstudies onderzocht (1–8). De effectiviteit van de behandeling werd bepaald op basis van het behalen van een streef-INR, en slechts enkele studies onderzochten daarnaast ook een klinisch meer relevante uitkomst (bepaald door de behandelaar zelf). De gebruikte standaarddoseringen 4F-PCC verschilde tussen de studies (500-2500 IU factor IX) evenals de streef-INR (<2.0 – <1.4), maar de meerderheid van de studies toonde een even goede uitkomst aan bij het gebruik van een standaarddosering. In de richtlijn “Antitrombotisch Beleid”, gepubliceerd in de richtlijnendatabase van de Federatie Medisch Specialisten, vermeldt dat bij patiënten met een ernstige bloeding of noodzaak tot acute ingreep onder VKA-behandeling, naast het staken van VKA en het geven van vitamine K, men 4F-PCC moet toedienen in een standaarddosering dan wel een berekende dosering op basis van INR en gewicht, met het advies hiervoor ziekenhuisbrede afspraken te maken (9). Eenzelfde advies wordt tegenwoordig ook als pop-up op UpToDate gegeven (10).

Adviezen luiden reeds: ‘geef een vaste dosering’, maar we hebben nog geen prospectief bewijs. Gaat de PROPER3 trial dit leveren?

Een definitieve keuze tussen de twee behandelingen kon nog niet worden onderbouwd door het gebrek aan goed prospectief onderzoek (11). Door Abdoellakhan et al. werd derhalve een prospectieve studie verricht met als doel een definitief antwoord te vinden op de vraag of een standaarddosering net zo veilig en goed werkt als een berekende dosering. Hun bevindingen van de PROPER-3 trial werden in 2021 gepubliceerd in de Annals of Emergency Medicine. De studie verdiende tevens een plekje in de NVSHA literatuur update op de Dutch North Sea Emergency Medicine Conference van 2022 , dus hoog tijd voor FanofEM om in dit Nederlandse artikel te duiken! 

Wat is vierfactorenconcentraat (4F-PCC)?

4F-PCC wordt bereid uit humaan vers plasma en bevat de vier vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren II, VII, IX en X, evenals de stollingsremmers proteïne C en S. Door het suppleren van de relevante stollingsfactoren herstelt zich de mogelijkheid tot hemostase bij patiënten met VKA. De effectiviteit van 4F-PCC is uitgebreid onderzocht en het is het middel van voorkeur voor de behandeling van bloedingen onder VKA (12–14). De dosering 4F-PCC wordt uitgedrukt in aantal internationale eenheden (IU) stollingsfactor IX. Beriplex en Cofact verschillen onderling iets in hoeveelheden van de verschillende factoren, maar worden in de praktijk als hetzelfde middel gezien. 

Studieopzet

Het betreft een Nederlandse, gerandomiseerde, multicenter, open-label, non-inferiority trial. 

PICO

Patiënts:
Patiënten ouder dan 18 jaar met een VKA die met een extracraniële bloeding op de spoedeisende hulp kwamen waarvoor 4F-PCC noodzakelijk werd geacht volgens lokaal en/of nationaal protocol. 

Intervention:
4F-PCC 1000 IU factor IX, ongeacht gewicht of uitgangs-INR. Dit mocht Beriplex of Cofact zijn. 

Controle:
4F-PCC gedoseerd op basis van de voorschriften van de fabrikant, dus op basis van uitgangs-INR en gewicht (Beriplex), of gewicht, uitgangs-INR en streef-INR (Cofact). 

Outcome:

Primaire uitkomst

Het aandeel patiënten dat na behandeling met 4F-PCC ‘effectieve hemostase’ had bereikt, op basis van de internationaal gehanteerde definitie van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH), zie de figuur hieronder. Deze definitie hanteert de volgende uitkomsten: hemostase is wel aanwezig, niet aanwezig of niet beoordeelbaar (15). 

Figuur. Schematische en samengevatte weergave van de ISTH definitie voor effectieve hemostase in de behandeling van klinisch relevante bloedingen.

Secundaire uitkomsten

  • INR zoals bepaald 1 en 24 uur na toediening van 4F-PCC
  • Door-to-needle-time 
  • Gebruik van andere hemostatica: vitamine K, plasma
  • Transfusie van RBCs
  • Invasieve interventies zoals gastro- of coloscopie 
  • Trombo-embolische events
  • Mortaliteit 30 dagen na interventie

Analyse en non-inferioriteit

De nul-hypothese was dat een standaarddosering non-inferieur was aan de variabele dosering aan de hand van de primaire uitkomstmaat. De ‘non-inferiority’ marge werd gesteld op – 6%, wat betekent dat de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval van het gemiddeld verschil tussen de twee groepen niet onder de -6% mag uitkomen. Deze marge werd gekozen op basis van eerdere studieresultaten en ‘expert-opinion’.  

De resultaten werden geanalyseerd middels een per-protocol benadering vanwege het non-inferiority design. Een extra gift 4F-PCC die gegeven werd vanwege geen hemostatische effectiviteit werd gezien als falen van de primaire uitkomst. Werd een extra gift daarentegen gegeven omdat de INR te hoog bleef (ongeacht de hemostatische effectiviteit), dan werd het gezien als overtreding van het protocol. Deze patienten werden geëxcludeerd van de per-protocol analyse. Een geblindeerde commissie beoordeelde de primaire uitkomstmaat.

Resultaten

In totaal werden er 199 patiënten gerandomiseerd: 100 in de standaarddosering-groep en 99 in de variabele groep. 28 patiënten werden geëxcludeerd, ofwel vanwege het ontbreken van informed consent (N=24) ofwel wegens het niet voldoen aan de inclusie- of exclusiecriteria (N=4). Voor de uiteindelijke per-protocol analyse werden daarnaast nog 12 patiënten geëxcludeerd (N=6 in elke groep wegens verkeerde dosering 4F-PCC of het falen van de POCT-INR meter) waardoor de volgende aantallen overbleven:

  • Standaarddosering-groep: 79 patiënten
  • Variabele groep: 79 patiënten

De baseline karakteristieken tussen de groepen zijn vergelijkbaar, met name als we kijken naar de baseline-INR (4.55 versus 4.2) en gewicht (76.3 versus 77.6 kg) in de standaarddosis- versus de variabele groep, respectievelijk. Daarentegen werd in de standaarddosering-groep minder gelijktijdige antitrombotica zoals trombocytenaggregatieremmers gebruikt (11.3% versus 22.1%). Kijkend naar het type bloeding zijn de niet-zichtbare bloedingen het meest voorkomend (respectievelijk 73.8% en 65.8%). 

Primaire uitkomst

Effectieve hemostase conform de ISTH criteria werd geconstateerd bij 

  • 69/79 (87.3%) in de standaarddosering-groep
  • 71/79 (89.9%) in de variabele groep

Dit geeft een risico-verschil van -2.5% met een 95%-betrouwbaarheidsinterval (CI) van -13.3 – 7.9 waardoor de statistische voorkeur uitkomt bij de variabele dosis gezien de vastgstelde non inferiority marge van -6%. 

Vergelijkbare uitkomsten werden gezien bij vooraf bepaalde subgroepen zoals soort bloeding (zichtbaar, musculoskeletaal of niet-zichtbaar), uitgangs-INR (≥ 5 of < 5), en gewicht (≥ 80 of < 80 kilogram). Opvallend is dat de hoogte van de uitgangs-INR en de hoogte van het gewicht van de patiënt geen relatie had met het wel of niet bereiken van effectieve hemostase. Dit was vooral uitgesproken in de standaarddoseringgroep: er werd geen betere effectieve hemostase gezien bij patiënten met ‘normale’ waarden ten overstaan van patiënten met hoog uitgangs-INR of hoog gewicht. 

Hoogte van het uitgangs-INR en gewicht van de patiënt maakte niet uit voor het al dan niet bereiken van effectieve hemostase.

Secundaire uitkomsten

Hier een greep uit de interessant secundaire uitkomsten:

  • Door-to-needle time was korter in de standaarddosering-groep (mediaan 109 min, 16-796 min) versus de variabele groep (mediaan 142 min, 17-1076 min). Dit geeft een verschil van 33 min (95% CI -56 – -4 min).
  • Het aandeel van patiënten met een INR < 2.0 zestig minuten na 4F-PCC toediening was vergelijkbaar in beide groepen (91.2% versus 91.7%, odds ratio (OR) 1.07, 95% CI 0.33 – 3.48). Het bereikte INR was 1.6 (1.1 – 2.7) in de standaarddosering-groep en 1.4 (1 – 6) in de variabele groep. 
  • Toediening van RBCs was vergelijkbaar tussen de groepen (62.5% versus 62.0, OR 0.95, 95% CI 0.50 – 1.81) met een mediane toediening van 2.0 zakken RBCs per groep tijdens de eerste 48 uur. 
  • Invasieve interventies waren vergelijkbaar tussen de twee groepen (67.5% versus 68.4%) met voor het grootste deel gastro-enterale interventies in beide groepen (gastroscopie 41.3% versus 44.3%; colonscopie 6.3% versus 13.9% in de standaarddosering-groep versus de variabele , respectievelijk). 
  • In de standaarddosering-groep ontving 71.3% vitamine K naast 4F-PCC, versus 79.7% in de variabele groep (OR 1.59, 95% CI 0.76 – 3.30). 
  • In de standaarddosering-groep kregen 7 patiënten (8.8%) 1 of meer units plasma versus 1 patiënt (1.3%) in de variabele groep (OR 0.13, 95% CI 0.02 – 1.11). Post hoc analyse toonde geen duidelijke relatie van baseline- of behandelingsparameters met of plasma toegediend was of niet. Bovendien gaf exclusie van de patiënten die plasma hadden ontvangen geen verschil ten aanzien van effectieve hemostatise (standaarddosering-groep 88.9% versus 89.7% in de variabele groep). 
  • De totale incidentie van trombo-embolische complicaties tijdens opname bedroeg 1.7%, met 1 complicatie in de standaarddosering-groep (1.2%) en 2 complicaties in de variabele groep (2.3%, OR 2.07, 95% CI 0.31 – 30.1). Geconstateerde complicaties waren een myocardinfarct (standaarddosering-groep), en een iCVA en een kleine longembolie (variabele groep). 
  • In-hospital mortaliteit was 4.7% in de standaarddosering-groep en 8.1% in de variabele groep (OR 1.82, 95% CI 0.51-6.45). Verdere informatie wordt niet gegeven. 
  • De 30-dagen mortaliteit was 9.3% in de standaarddosering-groep en 11.6% in de variabele groep (OR 1.28, 95% CI 0.48-3.42). Verdere informatie wordt niet gegeven.

Tromboembolische complicaties en aanvullende (invasieve) interventies waren vergelijkbaar in beide groepen.

Sterke punten

  • Belangrijke en relevante onderzoeksvraag voor de spoedeisende hulp. 
  • Multicenter trial in zowel academische als perifere centra, derhalve redelijkerwijs te extrapoleren naar andere Nederlandse ziekenhuizen.
  • Praktijkgebaseerde aanpak wat betreft de indicatiestelling voor behandeling met 4F-PCC, waardoor lage kans op het missen van potentiële patiënten. 
  • Onafhankelijke beoordeling van de primaire uitkomstmaat. 
  • Vanwege het voortijdig moeten stoppen van de studie (zie hieronder) is een Bayesiaanse analyse uitgevoerd om de waarschijnlijkheidskans te berekenen dat de standaarddosering non-inferieur is aan de variabele dosering. Voor een marge van -6% gaf dit een waarschijnlijkheid van 76%; werd een marge van -10% aangehouden steeg de waarschijnlijkheid naar 93%. 

Limitaties

  • Door het vervroegd stoppen van de studie werd de van te voren berekende poweranalyse niet gehaald waardoor de studieresultaten helaas inconclusief blijven. De reden voor vervroegd stoppen was een dalende inclusiesnelheid, waarschijnlijk door toename van gebruik van directe orale anticoagulantia in plaats van VKAs. Andere centra werden gezocht voor participatie maar deze zijn niet gevonden. 
  • De randomisatie-uitkomst is niet geblindeerd voor de behandelaar, waardoor er een kans bestaat op bias, bijvoorbeeld ten aanzien van het wel of niet geven van aanvullende behandelingen. 
  • De verdeling van de geïncludeerde patiënten over de deelnemende centra is niet gerapporteerd waardoor de indicatiestelling en behandeling kan verschillen tussen hoog- en laag-volume en/of gespecialiseerde centra. 
  • De groep met een niet-zichtbare bloeding wordt niet uitgediept: in het overzicht met interventies domineren de gastrointestinale behandelingen maar alsnog blijft het onduidelijk wat voor (andere) soort niet-zichtbare bloedingen er waren. Dit is jammer gezien dit de extrapolatie naar de praktijk bemoeilijkt. 

Conclusie van de auteurs

‘Non-inferiority’ van een standaarddosering 4F-PCC kan middels deze studie niet bewezen worden in termen van hemostatische effectiviteit in de behandeling van een VKA-gerelateerde bloeding. Echter, gezien de verminderde door-to-needle-time, een vergelijkbaar effect op zowel de INR als de hemostatische effectiviteit, in combinatie met het gemak van (extra) toedienen lijkt een standaarddosering 4F-PCC een realistisch alternatief voor de variabele (en langzamere) dosis in de acute praktijk. 

Onze conclusie

Dit is een zeer pragmatisch ingestoken studie die bijdraagt aan de juiste acute behandeling van een patiënt met een VKA-gerelateerde bloeding. Zowel een standaarddosering als een variabele dosering gaven een beoogde effectieve hemostase, zonder enige relatie met de soort bloeding, uitgangs-INR of gewicht. Verder zet deze studie zet grote vraagtekens bij welke post-INR na te streven valt, aangezien de patiënten waarbij geen sprake was van effectieve hemostase ook vaak een post-INR < 2.0 hadden. 

Bottomline en advies voor ‘de vloer’

Wij vinden mede op basis van de PROPER3 trial dat er op de werkvloer zeker gestart kan worden met een standaarddosering 4F-PCC, aangezien 1) een standaarddosering goede hemostatische effectiviteit geeft, 2) eenzelfde correctie van de INR bewerkstelligt, 3) een vergelijkbaar lage incidentie tromboembolische complicaties laat zien, en 4) het direct en daarmee sneller gegeven kan worden zonder berekeningen. Met name dat laatste levert winst, want hoe langer iemand bloedt, hoe meer verlies aan essentiële stollingsfactoren iemand lijdt. Misschien dat de correctie hierbij dan net suboptimaal is (aangezien deze aanpak niet bewezen non-inferieur is) maar snel suppleren zou in een acute situatie nog wel eens belangrijker kunnen zijn dan precies suppleren. Wij vinden daarom: start met vast in plaats van gepast.   

Referenties

1. Khorsand N, Veeger NJGM, Muller M, Overdiek JWPM, Huisman W, van Hest RM, et al. Fixed versus variable dose of prothrombin complex concentrate for counteracting vitamin K antagonist therapy. Transfusion Medicine. 2011 Apr;21(2):116–23. 

2. Khorsand N, Veeger NJGM, van Hest RM, Ypma PF, Heidt J, Meijer K. An observational, prospective, two-cohort comparison of a fixed versus variable dosing strategy of prothrombin complex concentrate to counteract vitamin k antagonists in 240 bleeding emergencies. Haematologica. 2012 Oct 1;97(10):1501–6. 

3. van Aart L, Eijkhout HW, Kamphuis JS, Dam M, Schattenkerk ME, Schouten TJ, et al. Individualized dosing regimen for prothrombin complex concentrate more effective than standard treatment in the reversal of oral anticoagulant therapy: An open, prospective randomized controlled trial. Thromb Res. 2006;118(3):313–20. 

4. Stoecker Z, van Amber B, Woster C, Isenberger K, Peterson M, Rupp P, et al. Evaluation of fixed versus variable dosing of 4-factor prothrombin complex concentrate for emergent warfarin reversal. American Journal of Emergency Medicine. 2021 Oct 1;48:282–7. 

5. Gilbert BW, Morton L, Huffman JB, Roemer K, Potter A, Cassidy CD, et al. Modified version of the American College of Cardiology’s recommendation for low-dose prothrombin complex concentrate is effective for warfarin reversal. American Journal of Emergency Medicine. 2020 Apr 1;38(4):806–9. 

6. Bitonti MT, Rumbarger RL, Absher RK, Curran LM. Prospective Evaluation of a Fixed-Dose 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate Protocol for Urgent Vitamin K Antagonist Reversal. Journal of Emergency Medicine. 2020 Feb 1;58(2):324–9. 

7. Dietrich SK, Mixon M, Holowatyj M, Werth JC, Delgado SA, Mascolo NE, et al. Multi-centered evaluation of a novel fixed-dose four-factor prothrombin complex concentrate protocol for warfarin reversal. American Journal of Emergency Medicine. 2020 Oct 1;38(10):2096–100. 

8. Bizzell AC, Mousavi MK, Yin E. Fixed- versus variable-dose prothrombin complex concentrate protocol for vitamin K antagonist reversal. Int J Hematol. 2021 Sep 1;114(3):334–41. 

9. Nederlandse Internisten Vereniging. Antitrombotisch beleid. 2020. 

10. Hull RD, Garcia DA. Management of warfarin-associated bleeding or supratherapeutic INR. UpToDate. 2022 Aug; 

11. Hall ST, Molina KC. Fixed-dose 4-factor prothrombin complex concentrate: we don’t know where we’re going if we don’t know how to get there. Vol. 46, Journal of Thrombosis and Thrombolysis. Springer New York LLC; 2018. p. 50–7. 

12. Brekelmans MPA, van Ginkel K, Daams JG, Hutten BA, Middeldorp S, Coppens M. Benefits and harms of 4-factor prothrombin complex concentrate for reversal of vitamin K antagonist associated bleeding: a systematic review and meta-analysis. Vol. 44, Journal of Thrombosis and Thrombolysis. Springer New York LLC; 2017. p. 118–29. 

13. Sarode R, Milling TJ, Refaai MA, Mangione A, Schneider A, Durn BL, et al. Efficacy and Safety of a 4-Factor Prothrombin Complex Concentrate in Patients on Vitamin K Antagonists Presenting With Major Bleeding A Randomized, Plasma-Controlled, Phase IIIb Study. Circulation [Internet]. 2013; Available from: http://www.clinicaltrials.gov.

14. Pabinger I, Brenner B, Kalina U, Knaub S, Nagy A, Ostermann H, et al. Prothrombin complex concentrate (Beriplex® P/N) for emergency anticoagulation reversal: A prospective multinational clinical trial. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2008 Apr 1;6(4):622–31. 

15. Khorsand N, Majeed A, Sarode R, Beyer-Westendorf J, Schulman S, Meijer K. Assessment of effectiveness of major bleeding management: Proposed definitions for effective hemostasis: Communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016 Jan 1;14(1):211–4. 


Auteur: Jurian Kloeze, AIOS SEH Isala Zwolle

 

Reviewer: Maartje Melse, SEH-arts KNMG Isala Zwolle
 

Pin It on Pinterest