Achtergrond

In Nederland vinden er jaarlijks gemiddeld 8000 reanimaties buiten het ziekenhuis plaats.(1)
De incidentie van out-of-hospital cardiac arrest (OHCA) ligt in ons land ongeveer op 1 per 1000 inwoners per jaar.(1) 

De mortaliteit na een OHCA is hoog. In verschillende Nederlandse regio’s werd in 2014 een gemiddelde overleving bij ontslag uit het ziekenhuis van 23-27% gevonden, waarbij een aantal van deze regio’s een redelijke tot goede neurologische uitkomst bij ontslag rapporteerden in 90-95% van alle overlevenden.(1) Uit meerdere onderzoeken blijkt dat bij ongeveer 50-75% van de patiënten een cardiale oorzaak gevonden wordt voor het arrest.(2-5) Daarbij is ST-elevatie op het ECG een goede voorspeller voor coronaire laesies als oorzaak voor het arrest, echter bij patiënten zonder ST-elevatie kan de oorzaak zowel cardiaal als niet-cardiaal zijn.

Er wordt gedacht dat vroege revascularisatie bij patiënten met return of spontaneous circulation (ROSC) na een OHCA veroorzaakt door een myocard infarct, kan zorgen voor behoud van ventrikelfunctie. Daardoor kan het ook zorgen voor afname van de negatieve gevolgen van een infarct, zoals hartfalen of aritmieën. 

Echter, vroege revascularisatie bij patiënten vlak na een OHCA kan ook negatieve effecten hebben. Naast de procedurele risico’s bestaat het risico op vertraging van andere belangrijke post-reanimatie zorg, zoals stabilisatie van vitale functies, targeted temperature management (TTM) en vertraging van diagnostiek en behandeling van een eventuele andere oorzaak van het arrest.
 
Eerdere onderzoeken lieten een positief effect zien van vroegtijdige coronair angiografie (CAG) op de overleving van patiënten na een OHCA zonder ST-elevatie op het ECG.(6-9) Dit betreft echter alleen observationeel onderzoek. 

Een Nederlandse randomized controlled trial (RCT) (10) liet zien dat er geen verschil werd gevonden in overleving na 90 dagen bij patiënten na een OHCA met een initieel schokbaar ritme zonder ST-elevatie op het ECG wanneer er direct of uitgesteld een CAG werd verricht. Bij de follow up van dezelfde patiëntenpopulatie was er bovendien geen verschil in overleving na 1 jaar tussen beide groepen.(11) In deze multicenter studie werd echter alleen gekeken naar patiënten uit Nederlandse ziekenhuizen en patiënten met een initieel schokbaar ritme.

Hoog tijd voor nog een RCT over de invloed van vroegtijdige CAG op de overleving van patiënten met ROSC na een OHCA zonder tekenen van ST-elavatie myocardinfarct (STEMI).

Methode

Hypothese
Het routinematig en direct verrichten van een CAG leidt tot een hogere 30-dagen overleving in vergelijking met uitgestelde CAG of selectieve behandeling van patiënten met ROSC na een OHCA zonder ST-elevatie op het ECG.

Opzet en studiepopulatie
Een internationale multicenter, niet dubbelblinde, RCT. De studie liep in de periode van november 2016 tot september 2019. Hierbij werden zowel schokbare als niet-schokbare ritmes meegenomen. Patiënten werden in een ratio van 1:1 gerandomiseerd middels blokrandomisatie voor directe of uitgestelde CAG en opname op de Intensive Care. Voor de Power-analyse werden 558 patiënten geïncludeerd voor een power van 80% om een verschil in 30-dagen mortaliteit te kunnen objectiveren tussen de directe en uitgestelde CAG-groep.

Inclusie
– Patiënten (≥ 30 jaar) met ROSC na een OHCA van mogelijk cardiale origine zonder ST-elevatie op het ECG
Informed consent

Exclusie
– ST-elevatie of linker bundeltakblok op het ECG
– Geen ROSC bij opname in het ziekenhuis
– Hemodynamische of elektrische instabiliteit met noodzaak tot directe CAG/Percutane coronair interventie (PCI) (uitstel klinisch niet acceptabel); o.a. levensbedreigende aritmieën en cardiogene shock.
– Duidelijke extra-cardiale oorzaak zoals traumatische hersenschade, primaire metabole of elektrolytstoornis, intoxicatie, hemorragie, respiratoire insufficiëntie door bekende longziekte, verstikking of verdrinking.
In-hospital cardiac arrest
– Bekende of mogelijke zwangerschap
– Participatie in een andere interventie studie

Interventie: directe CAG. Patiënten werden zo snel mogelijk naar een interventiekamer gebracht.

Controlegroep: uitgestelde CAG.
– Indien er bij de patiënten op de IC een hoge waarschijnlijkheid was voor een cardiale oorzaak van het arrest, kon na minimale resuscitatie-periode van 24 uur na het arrest alsnog een CAG worden verricht.
– CAG binnen 24 uur was toegestaan wanneer er sprake was substantiële myocardschade (stijging van troponine I of T van minstens 70x de normaal waarde of stijging CK-MB van 10x de normaalwaarde 6 uur na het arrest), elektrische instabiliteit door myocardischemie, cardiogene shock of nieuwe ST-elevatie.
– Indien klinisch en aanvullend onderzoek een cardiale oorzaak van het arrest onwaarschijnlijk maakten, kon gekozen worden om CAG verder uit te stellen of in zijn geheel niet te verrichten.
– Revascularisatie was geïndiceerd in beide groepen indien tenminste één van de grote coronair arteriën klinisch relevante afwijkingen vertoonde (substantiële stenose, occlusie, ulceratie of trombus consistent met plaque ruptuur)
– PCI was de behandeling bij voorkeur boven een coronary-artery bypass grafting (CABG) vanwege de hoog-risico patiëntenpopulatie. Echter de uiteindelijke beslissing werd aan de individuele behandelaar gelaten.

Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaat: overlijden binnen 30 dagen na arrest door welke oorzaak dan ook.

Secundaire uitkomstmaten:
– Myocardinfarct binnen 30 dagen na arrest
– Ernstige neurologische stoornis na 30 dagen (gedefinieerd door Cerebral Performance Category value 3-5; 3: severe cerebral disability, 4: coma or vegetative state, 5: brain death).
– Samenstelling van overlijden door welke oorzaak dan ook of ernstige neurologische stoornis binnen 30 dagen na arrest.
– Duur van IC en ziekenhuisopname
– Opeenvolgende SAPS-II score (Simplified acute physiology score: maat voor ernst van ziekte voor opgenomen patiënten op de IC om morbiditeit te kunnen voorspellen. Hierbij wordt o.a. leeftijd, hartfrequentie, PaO2, urine output, Na, K en Bicarbonaat bekeken.)
– Heropname in het ziekenhuis vanwege congestief hartfalen binnen 30 dagen na arrest.
– Myocardinfarct (mogelijk recidief) binnen 30 dagen na arrest
– Piek van gemeten enzymen

Resultaten

Patiënt karakteristieken en algemene resultaten
Van november 2016 tot en met september 2019 werden 554 patiënten geïncludeerd in Duitsland en Denemarken. Hierbij werden er 281 patiënten gerandomiseerd naar de directe CAG groep en 273 patiënten naar de uitgestelde CAG groep. Er waren geen verschillen in de baseline patiëntkarakteristieken tussen de groepen. De mediane leeftijd was 70 jaar (IQR 60-78), 30.4% van de patiënten was vrouw en 37.6% van de patiënten was bekend met coronairlijden. De mediane tijd tot ROSC was 15 minuten (IQR 9-20), 55,5% van de patiënten had een schokbaar ritme en de mediane Glasgow Coma Scale-score (GCS) was 1-1-1 tijdens het moment van opname.

CAG werd verricht in 95.5% van de patiënten in de directe CAG groep en in 62.2% van de uitgestelde CAG groep. Van de 13 patiënten in de eerst genoemde groep die geen CAG ondergingen overleden 6 voor de interventie en kregen 7 de toegewezen interventie niet. Van de patiënten uit de uitgestelde CAG groep kregen 22 patiënten een CAG binnen 24 uur na arrest zonder te voldoen aan de door het protocol gespecificeerde criteria (redenen hiervoor meestal niet gegeven). De mediane tijd van arrest tot CAG was 2.9 uur (IQR 2.2-3.9) in de directe CAG groep en 46.9 uur (26.1-116.6) in de uitgestelde CAG groep.

Coronairlijden werd bij 60.7% van de patiënten in de directe CAG groep gevonden tijdens de CAG en in 72.1% van de patiënten in de uitgestelde CAG groep. PCI werd bij 39.6% van de patiënten verricht. Daarnaast kregen de meeste patiënten TTM, 77.6% in de directe CAG groepen 78.6% in de uitgestelde CAG groep. De mediane tijd van opname tot initiëren van TTM verschilde in beide groepen; 153 minuten in de directe CAG groep en 119 minuten in de uitgestelde CAG groep.

Primaire uitkomstmaat
Uiteindelijk werden 530 patiënten (95.7%) meegenomen in primaire analyse. Op dag 30 waren 143 patiënten (54%) uit de directe CAG groep en 122 patiënten (46%) uit de uitgestelde CAG groep overleden. Er was hierbij geen significant verschil tussen beide groepen (Hazard-ratio 1.24, 95% conference-interval, p=0.06). De meerderheid van de patiënten in beide groepen stierf aan ernstige anoxische schade aan de hersenen of circulatoir falen.

Figuur 1 : Kaplan-Meier curve geeft het risico op overlijden weer na 30 dagen bij patienten die een directe CAG of uitgestelde CAG ondergingen na een OHCA zonder STEMI. 

Secundaire uitkomstmaten
– Er was geen verschil in beide groepen betreffende SAPS-II score, duur van IC-opname, piek van gemeten enzymen (troponine en creatinine).
– Het samengestelde eindpunt van overlijden door iedere mogelijke oorzaak of ernstige neurologische stoornis binnen 30 dagen na arrest werd vaker gezien in patiënten van de directe CAG groep dan in de controle groep (Relative risk 1.16, 95% Confidence interval 1.00-1.34).

Interessante bevindingen
De belangrijkste klinische bevinding is dat een strategie van directe CAG in gereanimeerde patiënten na OHCA zonder ST-elevatie op het ECG geen verschil lijkt te geven in 30-dagen mortaliteit in vergelijking met selectieve en uitgestelde CAG.

Er zijn meerdere mogelijke oorzaken voor het feit dat directe CAG geen verbetering geeft in overleving. In maar 39.6% van alle patiënten werd een coronaire laesie gevonden die de trigger van het arrest zou kunnen zijn. Daarnaast zou de prognose van patiënten na een OHCA vooral bepaald kunnen worden door de neurologische schade en het beperken hiervan in plaats van de cardiale schade. Hierdoor zou een mogelijk gunstig effect van coronaire revascularisatie kunnen worden afgezwakt. Immers hersenschade was de meest voorkomende doodsoorzaak onder patiënten in de studie.

Het secundaire samengestelde eindpunt van overlijden door iedere mogelijke oorzaak of ernstige neurologische stoornis binnen 30 dagen na arrest werd significant vaker gevonden in patiënten die na opname direct voor CAG gingen. De auteurs geven aan dat deze conclusie met enige voorzichtigheid moet worden geïnterpreteerd door zorgen over meerdere verrichte statistische testen. Echter een oorzaak hiervoor zou kunnen zijn dat directe CAG kan leiden tot vertraagde diagnose van andere triggers van het arrest.

Sterke punten

– Internationale multicenter RCT.
– Duidelijk vooraf gespecificeerd en gepubliceerd onderzoeksprotocol
– Er wordt gekeken naar mortaliteit door alle oorzaken in plaats van alleen mortaliteit door cardiale oorzaken.
– Duidelijkheid gegeven over patiënten die niet konden worden geïncludeerd omdat om verschillende, (medische) redenen moest worden afgeweken van protocol.
– In de studie werden patiënten met zowel schokbare als niet-schokbare ritmes geïncludeerd.

Limitaties

– Het onderzoek kon niet dubbelblind worden uitgevoerd; onderzoekers waren zich bewust van de behandeling van patiënten wat invloed kan hebben gehad op de beslissingen over verdere behandelingen.
– Patiënten met hemodynamische of elektrische instabiliteit, ST-elevatie of in-hospital cardiac arrest werden niet meegenomen. Tevens werden zwangere patiënten niet meegenomen in deze studie.
– Sommige exclusie criteria zijn niet duidelijk gespecificeerd maar werden overgelaten aan de subjectieve inschatting van de behandelend arts.
– Vrouwen waren met 30.4% ondervertegenwoordigd in de patiëntenpopulatie.
– De vooraf berekende statistische power van 80% moest door uitval van patiënten worden gereduceerd tot 79%.
– Vroege revascularisatie zou voordelen kunnen hebben op parameters die niet zijn meegenomen in de huidige studie (bijv. linker ventrikel ejectie fractie) of op klinische eindpunten zoals heropname voor hartfalen na de observatieperiode van 30 dagen.
-Niet alle secundaire uitkomstmaten werden gepubliceerd.

Conclusie van de auteurs

De TOMAHAWK-studie laat zien dat in geval van OHCA op basis van schokbaar of niet schokbaar ritme zonder ST-elevatie op het ECG een strategie van directe CAG geen voordelen biedt ten opzichte van uitgestelde en selectieve CAG voor mortaliteit binnen 30 dagen.

Bottomline:

Bij patiënten met OHCA zonder ST-elevatie op het ECG levert een strategie van directe CAG geen voordeel op met betrekking tot overleving binnen 30 dagen. Uit bovenstaande studie lijkt er zelfs een trend te zijn tot betere overleving binnen 30 dagen voor patiënten die in eerste instantie resuscitatie ondergingen in plaats van directe CAG (mortaliteit binnen 30 dagen; 122 vs. 143, p=0,06). Daarnaast werd het secundaire eindpunt overlijden door iedere mogelijke oorzaak en ernstige neurologische stoornis binnen 30 dagen na arrest significant vaker gevonden in patiënten die direct voor CAG gingen. 

CAG lijkt dan ook niet de ‘heilige graal’ te zijn in deze patiëntenpopulatie en een strategie van geselecteerde CAG na periode van resuscitatie lijkt de beste optie in patiënten met ROSC na een OHCA met zowel schokbaar als niet schokbaar ritme zonder ST-elevatie op het ECG.

Er zullen meer RCT’s moeten volgen om deze bevindingen te staven, maar de bevindingen van deze studie komen overeen met die van de COACT-trial (10) en de tijd van rennen naar de CAT-kamer met elke patiënt met ROSC na OHCA lijkt voorbij.


Auteur: Pieter Veenstra, ANIOS SEH

 

Reviewer: Emile van der Have, SEH-arts KNMG
 

Bronnen

1. Reanimatie in Nederland, 2016. Den Haag. Hartstichting; 2016 p. 5, p. 15, p. 102.

2. J.-T. Gräsner, et al., European Resuscitation Council Guidelines 2021: Epidemiology of cardiac arrest in Europe, Resuscitation (2021)

3. Grunau B, Kime N, Leroux B, et al. Association of intra-arrest transport vs continued on-scene resuscitation with survival to hospital discharge among patients with out-of-hospital cardiac arrest. JAMA 2020;324:1058-67.

4. Geri G, Passouant O, Dumas F, et al. Etiological diagnoses of out-of-hospital cardiac arrest survivors admitted to the intensive care unit: insights from a French registry. Resuscitation 2017;117:66-72.

5. Farb A, Tang A.L, Burke A.P, Sessums L, Liang Y, Virmani R. Sudden coronary death Frequency of active coronary lesions, inactive coronary lesions, and myocardial infarction. Circulation 1995; 92: pp. 1701-1709.

6. Larsen JM, Ravkilde J. Acute coronary angiography in patients resuscitated from out-of-hospital cardiac arrest—a systematic review and meta-analysis. Resuscitation 2012; 83: pp. 1427-1433.

7. Dumas F, Cariou A, Manzo-Silberman S, Grimaldi D, Vivien B, Rosencher J, et. al.: Immediate percutaneous coronary intervention is associated with better survival after out-of-hospital cardiac arrest: insights from the PROCAT (Parisian Region Out of hospital Cardiac ArresT) registry. Circ: Cardiovasc Interventions 2010; 3: pp. 200-207.

8. Early cardiac catheterization is associated with improved survival in comatose survivors of cardiac arrest without STEMI. Hollenbeck R.D. 2013.

9. Early coronary angiography in patients resuscitated from out of hospital cardiac arrest without ST-segment elevation: A systematic review and meta-analysis. Khan S.M. 2017.

10. Jorrit S. Lemkes, M.D., Gladys N. Janssens, M.D., Nina W. van der Hoeven, M.D., Lucia S.D. Jewbali, M.D. Coronary Angiography after Cardiac Arrest without ST-Segment Elevation. 2019. N Engl J Med 2019; 380:1397-1407.

11. Coronary Angiography After Cardiac Arrest Without ST Segment Elevation

One-Year Outcomes of the COACT Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2020 Dec; 5(12): 1–8.

Pin It on Pinterest

Share This