Achtergrond

Pijnlijke ingrepen op de spoedeisende hulp (SEH) komen regelmatig voor en het is veelal niet wenselijk dat ze uitgesteld worden. Bij gebrek aan adequate behandeling van pijn bij kinderen zouden op lange termijn nadelige effecten kunnen ontstaan.1 Kinderen die veelvuldig aan pijn worden blootgesteld op jongere leeftijd lijken als ze ouder zijn pijnprikkels als heviger te ervaren dan kinderen die deze blootstelling niet hebben gehad.2

Daarnaast maakt dat onrust en angst bij het kind een dergelijke ingreep ondoenlijk kunnen maken. Procedurele sedatie en analgesie (PSA) bij kinderen heeft daarom een belangrijke rol in de dagelijkse praktijk van de SEH als onderdeel van de multi-modale aanpak van pijn.3,4

De mate van nuchterheid, sedatiediepte en duur dienen bij het toepassen van matige- diepe sedaties zorgvuldig afgewogen te worden. Wat tot nu toe bekend is vanuit de literatuur is dat het optreden van aspiratie tijdens PSA zeer zeldzaam is en er geen bewijs is of een ’lege’ maag dit risico verkleint. Daarentegen kan juist, vanwege de urgentie en/of extreme pijnlijkheid van een ingreep op de SEH, het uitstellen of een strategie anders dan een kortdurende matig-diepe sedatie onnodige discomfort, stress en pijn bij het kind met zich mee brengen en moet derhalve ‘het niet-nuchter zijn’ geen absolute contra-indicatie voor PSA op de SEH zijn.4,5,6

Hoe kunnen we PSA het beste toepassen bij kinderen op de SEH

Is er een relatie tussen mate van nuchterheid en het optreden van sedatie gerelateerde adverse events bij (matige-diepe) sedaties?

Voorheen bevatten de meeste studies, die op dit onderwerp in gaan, relatief kleine, single-center studiepopulaties, waardoor ze underpowered zijn om incidentie en associatie met risicofactoren adequaat te kunnen onderzoeken.7,8 Deze vraagstukken hebben Bhatt et al. willen beantwoorden door een grote, multicenter prospectief cohort op te zetten in Canada.9 Naast het inschatten van de incidentie van verschillende sedatie gerelateerde complicaties, hebben ze ook analyse gedaan naar de associatie van verschillende risicofactoren met het optreden van complicaties. Vlak na dit eerste artikel verscheen van dezelfde auteur in hetzelfde cohort een analyse of er een associatie is tussen het optreden van sedatie gerelateerde adverse outcomes en de preprocedurele duur van vasten voor vast voedsel en vloeistoffen.

Studieopzet

Het studieprotocol van deze ongoing prospectieve, multicenter observationele cohort studie is gepubliceerd in 2015 9. Het betreft prospectieve dataverzameling vanuit een real time en volledig in klinische zorg geïntegreerd electronisch registratiesyteem, dat tegelijkertijd is ingevoerd in 6 tertiaire paediatric Emergency Departments in Canada. Het primaire doel van deze multicenter database is het voortdurend en op regelmatige basis bijhouden van adverse events in procedurele sedatie in patiënten van 18 jaar en jonger, die op de SEH (parenterale) procedurele sedatie ondergaan voor pijnlijke procedures.

De hier besproken twee artikelen betreffen de inclusie van patiënten tussen 2010 en 2015.

    P(IC)O

    Patiënten:

    Inclusiecriteria:

    • patiënten van 18 jaar of jonger die parenterale PSA door SEH- artsen ondergaan voor een pijnlijke procedure

    Exclusiecriteria:

    • toediening van medicatie alleen als anxiolyticum of alleen als analgeticum zonder intentie tot sedatie
    • taalbarrière waardoor informed consent en follow-up onmogelijk is.

    Exclusiecriteria specifiek voor artikel 2:

    • ontbrekende gegevens over tijdstip van laatste inname van vast voedsel en vloeistoffen.

    Outcome:

    Primaire uitkomstmaten artikel 1:

    • de incidentie van sedatie gerelateerde adverse events
    • de identificatie van risicofactoren geassocieerd met deze events

    Adverse events:

      • Serious Adverse Events (SAEs), o.a. apnoe, laryngospasme, hypotensie, bradycardie, klinisch evidente aspiratie, permanent neurologische schade en overlijden.
      • significante interventies (uitgevoerd als respons op SAEs), o.a. positieve drukbeademing, endotracheale intubatie, toedienen van vasoactieve medicatie, toedienen van spierverslappers, geven van borstcompressies
      • zuurstof desaturatie
      • braken

    Secundaire uitkomstmaten artikel 1:

    • de associatie tussen de (totale) dosis ketaminehydrochloride (in mg/ kg lichaamsgewicht) en het optreden van adverse events, waaronder SAEs.
    • de variatie in duur van sedatie (i.e. tijd van toediening van eerste sedatie medicatie tot fysiologisch herstel)
    • Variatie in verblijf op de spoedeisende hulp (i.e. tijd van toediening van eerste sedatie medicatie tot ontslag van SEH) in de verschillende groepen van sedatie medicatie.

    Primaire uitkomstmaat artikel 2:

    • de associatie tussen de incidentie van sedatie gerelateerde adverse outcomes en de pre-procedurele duur van vasten voor vast voedsel en vloeistoffen.

    Definities:

    Er zijn standaard definities van de Quebec Guidelines 11 gebruikt om de tijdsintervallen en adverse events te bepalen. Dit betreft een op consensus gebaseerd document, dat ontwikkeld is door Noord-Amerikaanse Experts in pediatrische procedurele sedatie. Adverse event definitions vereisen het optreden van zowel het specifieke klinische event met 1 of meerdere passende interventies met de intentie tot het behandelen ervan.

    Voor de specifieke beschrijving van de definities van de uitkomstmaten zie eTable 1 van de Supplementary Online Content.

    Risicofactoren

    De onderzoekers hebben aan de hand van literatuur onderzoek en klinische kennis vooraf risicofactoren voor adverse sedation outcomes gedefinieerd.

    De primaire risicofactor was het soort medicatie.

    De secundaire risicofactoren waren:

    • demografische kenmerken.
    • onderliggend gezondheidsrisico/ aandoeningen welke invloed hebben op werkzaamheid van sedatie of incidentie van adverse events, huidige respiratoire aandoening, ASA classificatie
    • pre-procedurele medicatie (opioïden en anti-emetica).
    • Pre-procedurele duur van vasten voor vast voedsel en vloeistoffen; als continue variabele én als categorische variabele (cutpoints 2u, 4u en 6u)
    • type procedure.
    • pre-oxygenatie.
    • aantal aanwezige personeel tijdens sedatie (maar is uiteindelijk geëxcludeerd vanwege incomplete documentatie).

    Resultaten

    Patiënten karakteristieken

    Van de 9657 geschatte potentiële kandidaten zijn 6760 geïncludeerd (missed n=2897, 29,9%). Na toepassen van de exclusiecriteria bestaat het cohort uit 6295 patiënten in de studie van artikel 1 en 6183 patiënten in de studie van artikel 2 (i.e. 98,2% van het originele cohort met als reden ontbrekende informatie wat betreft de laatste vaste of vloeibare intake voor sedatie).

    De gemiddelde leeftijd in dit cohort is 8 jaar (SD 4.6). Ketamine alleen was de meest gebruikte sedatie medicatie (62.2%) en orthopedic reduction de meest voorkomende indicatie voor de procedurele sedatie (65.6%). Mediane doseringen van de sedatiemedicatie per sedatiegroep worden weergegeven in eTable2 van de Supplementary Online Content. Hierbij dient te worden opgemerkt dat er in het artikel niet duidelijk wordt benoemd welk type ketamine gebruikt is (R, S of racemisch).

    Ten aanzien van de pre-procedurele nuchtertijden voldeden 2974 kinderen (48.1%) en 310 kinderen (5.0%) niet aan de ASA fasting guidelines voor vast voedsel (≥ 6 uur) en vloeibaar (≥2 uur).

    Voor de uitgebreide patiënten karakteristieken zie tabel 1 van beide artikels (tabel 1_artikel 1 en tabel 1_artikel 2).

    Primaire uitkomstmaten artikel 1

    Incidentie van sedatie gerelateerde adverse events (zie Tabel 2 van het artikel)

    In totaal kwamen er in 736 patients (11.7%) adverse events voor, waarbij zuurstofdesaturatie (n=353, 5.6%) en braken (n=328, 5.2%) de meest voorkomende waren. Bij 69 patiënten (1.1%) werden SAEs geobserveerd, met name apneu (0,9%). Er waren geen gevallen van complete luchtwegobstructie, aspiratie, neurologische schade of overlijden.

    Van de sedatie medicatie had ketamine alleen de laagste geobserveerde incidentie van SAEs (n=17, 0.4%) en het laagste aantal significante interventies (n=37, 0.9%).

    Significante interventies als reactie op een adverse event traden op in 86 patiënten (1.4%; 95% CI 0.7%-2.1%). Hierbij was positieve drukbeademing de enige significante uitgevoerde interventie (i.e. geen endotracheale intubatie, geen toedienen van vasoactieve medicatie, geen toedienen van neuromusculaire blokkade en geen borstcompressies).

    Risicofactoren op SAEs (zie Figuur 2A van het artikel)

    • SAEs, n= 69, 1.1%, waarvan
      • Apnoe, n=55
      • Laryngospasme, n=4
      • Hypotensie, n=7
      • Bradycardie, n=3

    Na multivariabele logistische regressie bleek sedatie medicatie de enige significante risicofactor te zijn, die geassocieerd was met het optreden van SAEs (waarvan merendeel dus apnoe).

    Ten opzichte van ketamine alleen hadden alle andere sedatiegroepen een hogere odds ratio (OR) voor het optreden van SAEs. Met name voor de combinaties van ketamine + fentanyl (OR 6.5, 95% CI 2.5-15.2) en ketamine + propofol (OR 4.4, 95% CI 2.2-8.7), maar ook voor propofol alleen (OR 5.6; 95% CI 2.3-13.1).

    Risicofactoren op significante interventies (Zie Figuur 2B van het artikel)

    • Significante interventies, n=86, 1.4%
    • Alleen positieve drukbeademing

    Vergeleken met ketamine alleen is een combinatie van ketamine en fentanyl (OR 4.0, 95% CI 1.8-8.1) en ketamine en propofol (OR 2.2, 95% CI 1.2-3.8) geassocieerd met een hoger risico op een significante interventie.

    Andere significante risicofactoren zijn pre-procedurele opioïden (OR 2.2, 95% CI 1.4-3.5), het type ingreep approximeren van laceraties (OR 2.4, 95% CI 1.1-4.7) en leeftijd (OR 1.8, 95% CI 1.3-2.5).

    Risicofactoren op zuurstof desaturatie (zie Figuur 2C van het artikel)

    • Desaturatie, n= 353, 5.6%

    Vergeleken met ketamine alleen is de combinatie van ketamine + fentanyl (OR 2.5, 95% CI 1.5-3.8) en ketamine + propofol (OR 2.2, 95% CI 1.6-3.0) significant geassocieerd met het optreden van desaturatie.

    Andere significante risicofactoren zijn pre-procedurele opioïden (OR 2.1, 95% CI 1.6-2.6), leeftijd (OR 1.3, 95% CI 1.1-1.5) en het type ingreep approximeren van laceraties (OR 1.6, 95% CI 1.1-2.3) en lumbaal punctie (OR 2.8, 95% CI 1.4-5.1).

    Risicofactoren op braken (zie Figuur 2D van het artikel)

    • Braken, n=328, 5.2%

    De enige sedatiemedicatie, die meer geassocieerd met braken is dan ketamine alleen, is de combinatie van ketamine + fentanyl (OR 1.9, 95% CI 1.2-2.8).

    Andere significante risicofactoren zijn pre-procedurele opioïden (OR 1.5, 95% CI 1.1-1.9) en de ingreep approximeren van laceraties (OR 1.7, 95% CI 1.2-2.4).

    Anti-emetica daarentegen vermindert de odds op braken (OR 0.5, 95% CI 0.4-0.7), eveneens het gebruik van propofol (+ ketamine) als sedatiemedicatie.

    Secundaire uitkomstmaten artikel 1

    In de subgroep van 3916 patiënten die ketamine alleen kregen, median [IQR] dosis, 1.5 [1.0-2.0] mg/kg, was de ketamine dosis niet significant geassocieerd met SAEs of significante interventies.

    Een hogere dosis ketamine is wel significant geassocieerd met zuurstof desaturatie (OR 1.3, 95% CI 1.1-1.6) en braken (OR 1.3, 95% CI 1.1-1.5).

    De kortste duur van sedatie en verblijf op SEH was voor propofol alleen (mediaan [IQR], 51 [45-126] minuten en mediaan [IQR], 67 [43-196] minuten respectievelijk). De langste duur bleek voor de combinatie van ketamine + fentanyl (mediaan [IQR] 177 [84-145] minuten en mediaan [IQR] 132 [100-164] minuten respectievelijk).

    Primaire uitkomstmaat artikel 2

    Na multivariabele logistische regressie, waarbij rekening gehouden is met leeftijd, geslacht, sedatie medicatie, procedure type en pre-procedurele medicatie, blijkt dat de odds op een adverse event niet significant veranderen met elk extra uur vasten voor zowel vast voedsel als vloeistoffen (respectievelijk OR 1, 95% CI 0.98-1.02, P=0.91, en OR 1, 95% CI 0.98-1.02, P=0.97), evenals voor braken (vast voedsel OR 1.00, 95% CI 0.97-1.03, P=0.79, vloeistof OR 1.00, 95% CI 0.96-1.03, P=0.81) en SAEs (vast voedsel OR 1.01, 95% CI 0.95-1.07, P=0.64, vloeistof OR 1.01, 95% CI 0.95-1.07, P=0.69).

    Klinisch evidente pulmonale aspiratie kwam niet voor in dit cohort.

    Figuur 2A:

    Figuur 2B:

    Figuur 2C:

    Figuur 2D:

    Tabel 1, 2017:

    Tabel 2, 2017:

    eTable 2, 2017:

    Tabel 1, 2018:

    Sterke punten

    • Het betreft een grote populatie uitgevoerd in meerdere centra.
    • Er is sprake van een prospectieve opzet.
    • Dataverzameling en definities van uitkomstmaten zijn gestandaardiseerd.
    • De gebruikte statistiek is goed toegelicht en verantwoord.

    Limitaties

    • Het gaat om een observationele studie, directe causale conclusies kunnen derhalve niet getrokken worden.
    • Het aantal gemiste inclusies is geëxtrapoleerd op basis van steekproeven, dus er is de mogelijkheid van over- of onderschatting van het aantal gemiste inclusies en dat de minder voorkomende SAEs juist buiten deze steekproeven vielen en hierdoor gemist zijn.
    • Mogelijk is er een sampling bias: in de groep missed patients (2897) is er een laag aantal sedaties met ketamine alleen (7.5%) en een groot aantal sedaties met propofol/fentanyl (38.1%) in tegenstelling tot de geïncludeerde patiënten waarbij sedaties voornamelijk met ketamine alleen zijn (62.2%) en minder met propofol/fentanyl (11.5%), waarbij als verklaring minder inclusies op locaties met unieke werkwijze wordt genoemd.
    • Ondanks de grote sample size heeft het event pulmonale aspiratie zich niet voorgedaan (maar zoals bekend uit de literatuur is de incidentie hiervan laag).
    • Het onderzoek is verricht op pediatrische tertiaire SEH’s. De vraag is of dit zonder meer geëxtrapoleerd kan worden naar perifere SEH’s.
    • In het artikel wordt niet duidelijk benoemd welk type ketamine gebruikt wordt (R, S of racemisch), terwijl in Nederland vrijwel alleen S-ketamine wordt gebruikt, dus het is mogelijk dat deze data niet naar Nederland geëxtrapoleerd kan worden. S-ketamine heeft namelijk niet alleen een andere dosering, maar is tevens geassocieerd is met een sneller fysiologisch herstel na sedatie vergeleken met racemisch ketamine.12, 13
    • Daarnaast moet opgemerkt worden dat de kinderen in deze studie, bij wie pre-procedurele duur van vasten geen relatie heeft met sedatie gerelateerde complicaties, voor het merendeel  2-4 of 4-6 uur nuchter zijn. Het aandeel dat ≤2 uur nuchter is, is vrij klein, waardoor statistisch gezien over deze groep geen uitspraak gedaan kan worden. En dit strookt ook met de praktijk: we zien dat de meeste kinderen die PSA ondergaan op de SEH binnen deze eerste twee groepen vallen, alleen al door bijvoorbeeld ‘deur-tot-SEH’ tijd, wachttijd, diagnostiek, logistiek en voorbereiding.

    Conclusie van de auteurs

    Dit grote, multicenter cohort toont aan dat PSA bij kinderen op de SEH veilig is met een lage overall incidentie van SAEs en interventies.

    Sedatie met ketamine alleen is geassocieerd met de beste uitkomst met significant minder SAEs en interventies vergeleken met de sedatie medicatie ketamine + propofol of ketamine + fentanyl.

    Er is geen associatie gevonden tussen het optreden van iedere vorm van adverse event en de pre-procedurele duur van vasten. Het afwachten tot een patiënt nuchter is voor het uitvoeren van PSA op de SEH laat geen betere uitkomsten na sedatie zien en is geen vereiste.


    Onze conclusie

    Dit grote, multicenter cohort toont aan dat PSA bij kinderen op de SEH veilig is met een lage incidente van SAEs en lage incidentie van significante interventies.

    Sedatie met ketamine alleen is geassocieerd met de beste uitkomst met significant minder SAEs en interventies vergeleken met de sedatie medicatie ketamine + propofol of ketamine + fentanyl. Een hogere dosis ketamine is wel significant geassocieerd met het optreden van desaturatie en braken.

    Er is geen associatie gevonden tussen het optreden van iedere vorm van adverse event en de pre-procedurele duur van vasten. Het afwachten tot een patiënt nuchter is voor het uitvoeren van PSA op de SEH lijkt geen betere uitkomsten na sedatie te laten zien en is geen harde vereiste.

    Daarnaast is het risico op aspiratie dusdanig klein dat het in deze studiepopulatie niet voor kwam.

     

    Bottomline

    Op basis van dit grote, multicenter cohort met hoge interne validiteit lijkt PSA bij kinderen op de SEH veilig met een lage incidente van SAEs en een lage incidentie van significante interventies. Hierbij is sedatie met ketamine alleen geassocieerd met de beste uitkomst. Het afwachten tot een patiënt nuchter is voor het uitvoeren van PSA op de SEH lijkt geen betere uitkomsten na sedatie te laten zien en is geen harde vereiste.


    Meer lezen? #FOAM

    Referenties

    1. Drendel AL, Kelly BT, Ali S. Pain assessment for children: overcoming challenges and optimizing care. Pediatr Emerg Care. 2011;27(8):773-781.
    2. Young KD. Pediatric Procedural Pain. Journal of American College of Emergency Physicians. doi:10.1016/j.annemergmed.2004.09.019
    3. Borland M, Esson A, Babl F, Krieser D. Procedural sedation in children in the emergency department. Emerg Med Australas. 2009;21(1):71-79.
    4. Leroy PLJM. Improving Procedural Sedation and/or Analgesia in Children- from practice over evidence to practice. Proefschrift Universiteit Maastricht 2012. ISBN 9789461591203.
    5. ACEP Policy Statement 2017. Procedural Sedation in the Emergency Department.
    6. PSA op de SEH door SEH-artsen. NVSHA richtlijn 2016.
    7. Roback MG, Wathen JE, Bajaj L, Bothner JP. Adverse events associated with procedural sedation and analgesia in a pediatric emergency department. Acad Emerg Med. 2005;12(6):508-513.
    8. Peña BM, Krauss B. Adverse events of procedural sedation and analgesia in a pediatric emergency department. Ann Emerg Med. 1999;34(4, pt 1):483-491.
    9. Bhatt M, Roback MG, Joubert G, et al; Sedation Safety Study Group of Pediatric Emergency Research Canada. The design of a multicentre Canadian surveillance study of sedation safety in the paediatric emergency department. BMJ Open. 2015;5(5):e008223.
    10. Molenbuur B, Lemson J, Smeuler, NJ et al. Preoperatieve nuchtertijden voor electieve ingrepen bij kinderen. Richtlijnen database, Medische Federatie Specialisten. 2013.
    11. Bhatt M, Kennedy RM, Osmond MH, et al. Consensus panel on Sedation Research of Pediatric Emergency Research Canada (PERC); the Pediatric Emergency Care Applied Research Network (PECARN). Consensus-based recommendations for standardizing terminology and reporting adverse events for emergency department procedural sedation and analgesia in children. Ann Emerg Med. 2009;53(4):426-435.e4.
    12. Peltoniemi, M.A., Hagelberg, N.M., Olkkola, K.T. et al. Clin Pharmacokinet (2016) 55: 1059. https://doi.org/10.1007/s40262-016-0383-6
    13. Ricardo Jorge Dinis-Oliveira (2017) Metabolism and metabolomics of ketamine: a toxicological approach, Forensic Sciences Research, 2:1, 2-10, DOI: 10.1080/20961790.2017.1285219

     

    Auteurs:

    Gaby van den Wittenboer, ANIOS SEH en Matthijs Arens, SEH-arts KNMG

     

    Reviewers:

    Lonneke Buijteweg en Cara Jager, SEH-artsen KNMG

     

    Pin It on Pinterest

    Share This