Achtergrond
Het gebruik van NaCl 0.9% als intraveneuze vochttoediening is een veel voorkomende interventie in het ziekenhuis. Door infusie van NaCl 0.9% neemt de concentratie van chloor toe en kan een hyperchloremische acidose ontwikkelen. Deze hyperchloremische acidose, in de literatuur omschreven als een pro-inflammatoire stimulus, kan vervolgens leiden tot een dysfunctie van het immuunsysteem, een afname van de renale bloeddoorstroming en een gestoorde bloedstolling.1-4 Hoewel de precieze gevolgen van deze fysiologische effecten nog niet geheel duidelijk zijn, wordt er steeds meer onderzoek gedaan naar het gebruik van een meer gebalanceerd infuusbeleid in plaats van NaCl 0.9% infusie.
In 2015 werd de SPLIT studie (Saline versus Plasma-Lyte 148 for ICU fluid Therapy) gepubliceerd waarin onderzoek is gedaan naar het ontstaan van acute nierinsufficiëntie bij patiënten op de ICU die NaCl 0.9% kregen toegediend versus gebalanceerde kristalloïden.5 Daarin nam het risico op acute nierinsufficiëntie niet af bij patiënten die gebalanceerde kristalloïden kregen.
In 2017 volgde de SALT trial (isotonic Solution Administration Logistical Testing) en later ook het studieprotocol van de PLUS trial (Plasma-Lyte 148 versus Saline), die voorlopig nog niet afgerond is.6-7 De SALT trial betrof een studie met 972 geïncludeerde ICU patiënten, waarbij geen verschil tussen de twee groepen werd gevonden in de MAKE30 (major adverse kidney events within 30 days). De MAKE30 is een gecombineerde uitkomstmaat van in hospital death, nieuwe nierfunctievervangende therapie en een kreatinine stijging van ≥ 200%.
In de nu te bespreken SALT-ED studie (Saline against Lactated Ringer’s or Plasma-Lyte in the Emergency Departement) is onderzoek gedaan naar de klinische effecten van het toedienen van gebalanceerde kristalloïden versus NaCl 0.9% bij niet-kritiek zieke patiënten op de SEH.
Artikel
Onderzoeksvraag
Zorgt het toedienen van gebalanceerde kristalloïden in plaats van NaCl 0.9% voor een kortere opnameduur en een lagere incidentie van major adverse kidney events bij niet-kritiek zieke patiënten, die worden opgenomen vanaf de SEH op een afdeling anders dan de IC?
Studieopzet
Een prospectieve, single-center, pragmatische, ongeblindeerde, multiple-crossover studie uitgevoerd op de SEH van het Vanderbilt University Medical Center in de Verenigde Staten van Amerika. Inclusie van 1 januari 2016 tot en met 30 april 2017.
- Pragmatisch doordat de studie werd uitgevoerd in routine uitgevoerde zorg.
- Multiple cluster-crossover study design.
- Soort infusievloeistof werd bepaald door de maand waarop de patiënt de SEH bezocht.
- Onderscheid tussen NaCl 0.9% en gebalanceerde kristalloïden, waarbij kon worden gekozen uit Ringerlactaat of Plasma-Lyte A.
- In de eerste studiemaand gestart met gebalanceerde kristalloïden en in de opeenvolgende periode per maand gewisseld tussen NaCl 0.9% (uiteindelijk totaal 8 maanden) en gebalanceerde kristalloïden (uiteindelijk totaal 8 maanden).
- Sample size: 14.000 patiënten in totaal (evenredig verdeeld over de twee groepen). Met een gemiddelde van 24 ziekenhuisvrije dagen en een standaarddeviatie van 4 dagen voor de NaCl 0.9% groep wordt verwacht een verschil van tenminste 0.5 ziekenhuisvrije dag te kunnen detecteren (met >90% power en 5% alpha).
- Intention to treat analyse.
P(IC)O
Populatie:
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥18 jaar
- Infusie van tenminste 500 ml intraveneuze isotone kristalloïden op de SEH met vervolgens een ziekenhuisopname op een afdeling anders dan de ICU.
Exclusiecriteria:
- Opname op de Intensive Care Unit (deze werden geïncludeerd in de SMART trial).
- Infusie van minder dan 500 ml kristalloïden.
Interventie:
- Infusie met gebalanceerde kristalloïden (Ringerlactaat of Plasma Lyte-A).
- Bij een relatieve contra-indicatie voor gebalanceerde kristalloïden, zoals een hyperkaliëmie of traumatisch hersenletsel, kon de behandelaar er voor kiezen om over te gaan op NaCl 0.9%, ondanks de randomisatie voor een gebalanceerd kristalloïd.
Controle:
Infusie met NaCl 0.9%.
Outcome:
Primaire uitkomstmaten:
- Ziekenhuisvrije dagen tot dag 28.
- 28 minus de aantal opgenomen dagen.
- Bij overlijden of een opnameduur > 28 dagen is de uitkomst 0
Secundaire uitkomstmaten:
- Major adverse kidney events binnen 30 dagen (MAKE30), een samenstelling van:
- Overlijden.
- Nieuwe nierfunctie vervangende therapie.
- Persisterende renale dysfunctie (kreatininewaarde ≥ 200% dan baseline) op de dag van ontslag of 30 dagen na bezoek SEH.
- Acute kidney injury graad II of hoger.
- Kreat 200% hoger dan baseline.
- Gehanteerde definitie baseline kreatinine: laagst geregistreerde kreatinine in het jaar voor de opname. Indien niet beschikbaar, dan berekend uitgaande van een normale nierfunctie.
- Toename in serumkreatinine tot 354 micromol/L, waarbij een minimale absolute toename van 44 micromol
- Nieuwe nierfunctie vervangende therapie.
- In-hospital death.
Resultaten
- Geen verschil tussen beide groepen in de primaire uitkomstmaat.
- Significant verschil in de secundaire uitkomstmaat MAKE30 in het voordeel van gebalanceerde kristalloïden (4.7% versus 5.6%) met een NNT 112.
- In de andere twee secundaire uitkomstmaten (acute kidney injury en in-hospital death) werd geen significant verschil gevonden.
Sterke punten
- Design en statistische analyse van te voren gespecificeerd en gepubliceerd
- Groot aantal geïncludeerde patiënten; grootste studie tot nu toe.
- Interventie- en placebogroep zijn op baseline gelijk.
- Hoge protocol adherence.
- Hoge kwaliteit data analyse, waardoor de resultaten gebruikt kunnen worden voor volgende studies.
Limitaties
- Ongeblindeerde single-center studie.
- In ruim een derde (35%) van het totale aantal geïncludeerde patiënten is de baseline kreatininewaarde berekend en niet op labwaarden berust. Mogelijk dat dit niet overeenkomt met de werkelijke waarde.
- Significant verschil in de MAKE30, echter dit is een samengestelde uitkomst. De elementen afzonderlijk van elkaar zijn niet significant verschillend.
- Het verschil in uitkomst is met name gebaseerd op de waarde van het kreatinine. Onduidelijk is of dit zich direct laat vertalen naar een voordeel voor de patiënt.
- Grote meerderheid kreeg Ringerlactaat toegediend (95.3%) en slechts 4.7% Plasma-Lyte A. Dit is een te klein aantal om de uitkomsten te vertalen naar Plasma-Lyte A.
- Vochttoediening tijdens de verdere opname is niet geëvalueerd. Daarmee is het dubieus of de conclusies echt getrokken mogen worden op alleen het infuusbeleid dat is gevolgd op de SEH (aangezien het mediane infusiegetal slechts een liter bedraagt).
- De gebalanceerde kristalloiden arm had een kleiner aantal 100% protocol adherence. Wellicht dat hierdoor betere uitkomsten zijn behaald.
Conclusie van de auteurs
Infusie van gebalanceerde kristalloïden resulteert niet in een kortere opnameduur van niet-kritiek zieke patiënten die worden opgenomen vanaf de SEH. Het zorgt wel voor een lagere incidentie in de MAKE30, een resultaat dat vergelijkbaar is met de uitkomsten van de SMART studie.8 Hoewel deze absolute risico reductie per patiënt slechts 0.9% bedraagt, kan deze uitkomst voor de gehele patiëntpopulatie wel degelijk van belang zijn.
Onze conclusie
Infusie van Ringerlactaat in plaats van NaCl 0.9% zorgt niet voor een kortere opnameduur bij niet-kritiek zieke patiënten op de SEH. Het zorgt wel voor een iets lagere incidentie in de secundaire en samengestelde uitkomstmaat, MAKE30. Hierin wordt het verschil van circa 1% vooral door de mate van kreatinine stijging bepaald met hierbij als opmerking, dat er bij 35% van de patiënten geen baseline kreatinine beschikbaar was.
Kortom op basis van deze studie kan er geen duidelijke voorkeur voor Ringerlactaat worden uitgesproken. Maar als er een verschil is, ligt het voordeel aan de kant van de gebalanceerde infuusvloeistoffen en kleven er aan NaCl 0.9% wel potentiele nadelen.
Bottomline
Infuusvloeistoffen geven verstoringen binnen de normale fysiologische balans. Fysiologisch zout is zeker niet fysiologisch, maar deze studie laat zien dat een aantal (<3) liter intraveneus NaCL 0,9% niet onveiliger is dan Ringerlactaat wat betreft de patiënt georiënteerde uitkomsten, zoals niervervangende therapie en mortaliteit.
Op basis van deze studie alleen kan dus niet de voorkeur voor een type infuusvloeistof worden uitgesproken.
Maar stel, dat we al jaren lang Ringerlactaat zouden gebruiken als standaard resuscitatievloeistof, dan zou waarschijnlijk niemand op basis van fysiologie, dierstudies, verschillende RCTs, SMART en SALT-ED overstappen op NaCl 0,9%. Juist omdat er goede argumenten zijn om gebalanceerde infuusvloeistoffen (zoals Ringerlactaat) te gebruiken bij kritiek en niet-kritiek zieke patiënten op de SEH.
Idealiter zien we dit bevestigd in een multicenter, geblindeerde RCT. Tot die tijd zijn beide standpunten verdedigbaar.
De SALT-ED studie: gebalanceerde kristalloïden versus NaCl 0.9% bij niet-kritieke patiënten op de SEH
- Geen verschil in opname duur
- Geen verschil in acute kidney injury en in-hospital death
- Toegenomen incidentie MAKE30* bij infusie van NaCl 0.9%
- Verschil van circa 1% met name bepaald door mate van kreatininestijging
- Idealiter zien we deze resultaten bevestigd in een multicenter, geblindeerde RCT
*MAKE30 = secundaire, samengestelde uitkomstmaat
Meer lezen? #FOAM
- The Bottom Line. SALT-EM. Fraser Magee, maart 2018.
https://www.thebottomline.org.uk/summaries/icm/salt-em/
- EMCRIT. PulmCrit – Get SMART: Nine reasons to quit using normal saline for resuscitation. Josh Farkas, februari 2018.
https://emcrit.org/pulmcrit/smart/
- REBELEM. Is the great debate between balanced versus unbalanced crystalloids finally over? Salim Razaie, februari 2018
http://rebelem.com/great-debate-balanced-vs-unbalanced-crystalloids-finally/
- EMCRIT. EMNerd. CC Nerd- The case of the unbalanced solution. Rory Spiegel, maart 2018.
https://emcrit.org/emnerd/cc-nerd-case-unbalanced-solution/
- First10EM. IV fluid choice part 3: the SALT-ED trial. Justin Morgenstern, september 2018.
Literatuurlijst
- Chowdhury A, Cox E, Lobo D. A randomized, controlled, double-blind crossover study on the effects of 2-L infusions of 0.9% saline and plasma-lyte® 148 on renal blood flow velocity and renal cortical tissue perfusion in healthy volunteers. Annals of surgery 2012; 256 :18-24.
- Semler MW, Rice TW. Saline is not the first choice for crystalloid resuscitation fluids. Crit Care Med. 2016 aug; 44(8): 1541-1544.
- Young P. Saline Is the Solution for Crystalloid Resuscitation. Crit Care Med 2016; 44: 1538-1540.
- Morgan TJ. The ideal crystalloid – what is ‘balanced’?. Curr Opin Crit Care 2013 aug; 19(4):299-307.
- Young P, Bailey M, Beasley R, Henderson S, Mackle D, McArthur C et al. Effect of a Buffered Crystalloid Solution vs Saline on Acute Kidney Injury Among Patients in the Intensive Care Unit: The SPLIT Randomized Clinical Trial. JAMA 2015;Oct 27(314):1701-1710.
- Semler MW, Wanderer JP, Ehrenfeld JM, Stollings JL, Self WH, Siew ED et al. Balanced crystalloids versus saline in the intensive care unit: The SALT randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195 (10): 1362–1372.
- Hammond NE, Bellomo R, Gallagher M, Gattas D, Glass P, Mackle D et al. The Plasma-Lyte 148 v Saline (PLUS) study protocol: a multicentre, randomised controlled trial of the effect of intensive care fluid therapy on mortality. Crit Care Resusc 2017 sep; 19(3):239-246.
- Semler MW, Self WH, Wanderer JP, Ehrenfeld JM, Wang L, Byrne DW et al. Balanced Crystalloids versus Saline in Critically Ill Adults. N Engl J Med 2018;378:829-839.
Auteurs:
Lisanne Timmer, ANIOS SEH en Marieke Joosten, AIOS SEH
Reviewers:
Klaartje Caminada, Cara Jager en Jeroen Veldhuis, SEH-artsen KNMG
Recente reacties