Achtergrond

De resuscitatie van traumapatiënten met verbloedingsshock is de laatste jaren veranderd. Permissive hypotension, controle van de bloeding en hemostatische resuscitatie zijn onderdeel van de damage control resuscitation van patiënten met een ernstige bloeding. Vroege toediening van bloedproducten (erytrocyten, plasma en trombocyten) in plaats van kristalloïden kan mogelijk bijdragen aan het voorkomen van complicaties van (ver)bloeding en shock, en daarmee aan een betere uitkomst voor patiënten. Het lijkt logisch om bloedproducten zo snel mogelijk na het moment van trauma toe te dienen, voordat de coagulopathie, irreversibele shock en inflammatoire respons ontstaan.

De studies die tot nu toe zijn gedaan, onder andere de PROPPR studie uit 20151 ,hebben merendeels in het ziekenhuis plaatsgevonden. De rol van plasma in de prehospitale resuscitatie van traumapatiënten met ernstige bloeding is nog beperkt onderzocht. De COMBAT trial, verschenen in juli 2018 in The Lancet, laat geen statistisch significant verschil zien in mortaliteit tussen prehospitaal toegediend plasma en kristalloïden. Opvallend in deze studie zijn de kleine aantallen, korte transporttijd naar het ziekenhuis, lage hoeveelheden toegediend kristalloïd in de controle groep en het lage (ongeveer 50%) percentage patiënten met stomp trauma.2 Slechts een week later verscheen in de NEJM de volgende prehospitale studie over dit onderwerp met een interessante uitkomst: lees mee over de PAMPer trial.3

Artikel

Sperry JL et al. Prehospital Plasma during Air Medical Transport in Trauma Patients at Risk for Hemorrhagic Shock. N Engl J Med 2018;379:315-26.

Onderzoeksvraag

Is de prehospitale toediening van plasma in ernstig gewonde patiënten met risico op haemorrhagische shock veilig en effectief (verlaagt het de mortaliteit)?

Studieopzet

Pragmatische, multi-center cluster-randomized trial.

Er werd niet per patiënt gerandomiseerd, maar per ambulancedienst, waarbij met block-randomisatie de dienst voor 1 maand was ingedeeld voor plasma dan wel voor standaard zorg.

Setting

27 prehospital air medical transport services (air-ambulance diensten), die patiënten naar 9 deelnemende level 1 traumacentra in de VS brachten, van 2014 tot oktober 2017.

P(IC)O

Patiënten:

Inclusiecriteria:

  • Traumapatiënten ≥ 18 – 90 jaar.
  • At risk voor hemorragische shock; gedefinieerd als 1 episode van hypotensie (SBP <90) en tachycardie (HF >108) of ernstige hypotensie (SBP<70) op enig moment voor aankomst in het traumacentrum.
  • Transport met een air-ambulance dienst; direct vanaf de plaats van het incident, dan wel vanaf een klein regionaal ziekenhuis.

Exclusiecriteria:

  • Geen IV of IO toegang te verkrijgen.
  • Geïsoleerde val vanuit staan.
  • Gedocumenteerd cervical cord injury.
  • Traumatische reanimatie langer dan 5 minuten.
  • Penetrerend hersenletsel.
  • Geïsoleerde verhanging of verdrinking.
  • Brandwonden met meer dan 20% TVO.
  • Opgenomen patiënten uit ander ziekenhuis.
  • Gedetineerde.
  • Bekende zwangerschap.
  • Geen toestemming van patiënt of familie.

Interventie:

2 Eenheden ontdooid plasma (groep AB of A met lage anti-B antistoftiter), prehospitaal toegediend (voorafgegaan door eventuele andere vochttoediening).

Controle:

Standaard resuscitatie met kristalloïden volgens het ambulance protocol (niet gestandaardiseerd). Dertien van de 27 diensten hadden ook de beschikking over 2 eenheden erytrocyten die toegediend konden worden.

Outcome:

Primaire uitkomstmaat:

  • 30 dagen mortaliteit.

Secundaire uitkomstmaten:

  • Mortaliteit na 24 uur.
  • Ziekenhuissterfte.
  • Volume van bloedproducten en infuusvloeistoffen toegediend binnen 24 uur na inclusie.
  • Incidentie van multipel-orgaan falen, (transfusie gerelateerde) acute longschade, ARDS, nosocomiale infecties.
  • Coagulopathie-indicatoren: INR en resultaten van trombo-elastografie (TEG).

Resultaten

Algemeen:

Van de 7.275 gescreende patiënten werden 564 patiënten geïncludeerd, waarvan er 523 werden gerandomiseerd. Uiteindelijk zijn er 501 patiënten geanalyseerd met 230 patiënten in de plasma groep en 271 patiënten in de controle groep.

Analyse (n=501):

  • 390 werden direct prehospitaal geïncludeerd en 111 tijdens transport van het regionale ziekenhuis naar het traumacentrum.
  • 72.7% man.
  • Mediane leeftijd 45 jaar.
  • 82.4% stomp trauma.
  • Mediane Injury Severity Score van 22 (ISS >15: indicatie voor groot trauma).
  • 29.6% overall 30 dagen mortaliteit.
  • 51.1% prehospitaal intubatie.
  • 34.7% prehospitaal erytrocyten transfusie.
  • 58.4% geopereerd in eerste 24 uur.
  • 496 van de 501 patiënten (99.0%) kreeg de toegewezen behandeling.

Er waren geen verschillen in baseline patiënten karakteristieken (i.e. demografisch, soort trauma, vitale parameters, traumascores, vitamine K-antagonisten of plaatjesremmers), behalve:

  • Volume van prehospitaal toegediende kristalloïden (mediaan 500 ml in plasma groep versus mediaan 900 ml in controle groep).
  • Percentage erytrocytentransfusie (26.1% in plasmagroep versus 42.1% in controlegroep).

Primaire uitkomstmaat:

De 30 dagen mortaliteit was significant lager in de plasma groep in vergelijking met de controle groep (23.2% versus 33.0%, 95% CI -18.6 tot -1.0, P=0.03).

Secundaire uitkomstmaten:

Op de initiële INR na, was er geen statistisch significant verschil in de secundaire uitkomstmaten tussen de plasma groep en de controle groep, alhoewel de cijfers ten gunste van de plasmagroep lijken te zijn.

Plasma versus Controle:

  • 24u Mortaliteit: 13.9% versus 22.1%.
  • Ziekenhuissterfte: 22.2% versus 32.5%.
  • Mediane aantal erytrocytentransfusies: 3 versus 4.
  • Mediane 24u volume toegediende kristalloïden: 4388 versus 4500 ml.
  • Vasopressoren in eerste 24u: 45.2% versus 50.9%.
  • Multipel orgaanfalen: 63.0% versus 57.6%.
  • Mediane initiële INR: 1.2 (1.1-1.4) versus 1.3 (1.1-1.6). P<0.001.

Adverse events:

De allergische reacties of transfusie gerelateerde reacties waren niet significant hoger in de plasmagroep (2.2%) versus de controlegroep (0.4%). In totaal traden 3 ernstige adverse events op (waarvan 2 in de controlegroep: 1 ARDS en 1 sepsis; en in de plasmagroep: 1 transfusiereactie).

Sterke punten

  • Multicenter, randomized controlled trial.
  • Prehospitaal onderzoek met klinisch een relevante vraag; het merendeel van trauma gerelateerd overlijden ten gevolge van verbloeding treedt namelijk vroeg op.
  • De studiepopulatie was relevant voor onderzoeksvraag, i.e. ernstige traumapatiënten met bloedverlies die grotendeels transfusiebehoeftig waren en frequent een chirurgische interventie nodig hadden.
  • Alhoewel het behandelend personeel niet geblindeerd was voor de interventie, waren de assessoren dat wel.
  • Een aangepaste analyse, die rekening hield met het mogelijke confounding effect van verschil in toegediende hoeveelheden kristalloïden en erytrocyten, liet zien dat de toediening van plasma nog steeds geassocieerd is met een lagere 30 dagen mortaliteit.
  • De Kaplan-Meier curve divergeert snel na interventie (zie figuur 2A in artikel), wat het effect van de interventie waarschijnlijker maakt.
  • De primaire uitkomst in vooraf gespecificeerde subgroepen liet in bijna alle subgroepen een gunstig effect van plasma zien, wat generaliseerbaarheid van de resultaten suggereert.

Figuur 2A

Limitaties

  • Slechts 523 (7,2%) van de 7275 gescreende patiënten werden geïncludeerd. De reden voor niet includeren wordt niet genoemd. Dit geeft risico op selectiebias.
  • Studiegroepen waren niet gelijk voor wat betreft toegediend volume kristalloïden en erytrocyten transfusie vóór aankomst in het traumacentrum. Mogelijk heeft dit de resultaten beïnvloed. Daarentegen was er met multivariate regressie om rekening te houden met deze 2 factoren, geen verandering in uitkomst (aangepaste OR 0.61, 95% CI 0.40 – 0.91; P = 0.02).
  • De auteurs geven aan dat ondanks aanpassing voor de verschillen in de groepen voor wat betreft de hoeveelheid kristalloïden toediening, ze niet konden bepalen of de lagere hoeveelheid van toegediend kristalloïden in de plasmagroep een aanvullend gunstig effect had op de uitkomst.
  • Er werden ook patiënten geïncludeerd die van een regionaal ziekenhuis naar een traumacentrum werden vervoerd. Daar het niet duidelijk was wat de behandeling van deze patiënten was vóór inclusie kan dit de resultaten hebben beïnvloed.
  • Niet geblindeerde studie. Dit kan effect hebben gehad op de resultaten, maar tegelijkertijd geldt dat met plasma als interventie een geblindeerde studie bijna niet uitvoerbaar is.
  • Standaard resuscitatie protocollen van de verschillende deelnemende air-ambulance diensten waren niet hetzelfde, waardoor er variatie kan zijn geweest in de behandeling.

Andere opvallende zaken

  • Het blijft onduidelijk waar precies het effect van plasma ligt. Het verschil in INR (1.2 versus 1.3, p<0.001) lijkt te klein om voor het hele verschil in mortaliteit te kunnen zorgen.
  • In de subgroep analyse van penetrerend versus stomp letsel valt op dat er geen gunstig effect van plasma is in de penetrerend letsel groep. In de COMBAT trial had de helft van de patiënten penetrerend letsel en werd ook geen gunstig effect van plasma aangetoond2. Wellicht is er toch een verschil in coagulopathie in verschillende types traumamechanisme.
  • Het gebruik van tranexaminezuur, inmiddels wijdverbreid gebruikt, wordt niet genoemd.

Conclusie van de auteurs

Het prehospitaal toedienen van ontdooid plasma aan traumapatiënten die at risk zijn voor verbloedingsshock is veilig en resulteerde in een lagere 30 dagen mortaliteit en een lagere mediane INR dan in de controlegroep met standaard zorg.

Onze conclusie

PAMPer is een studie die antwoord probeert te geven op een vraag die we nog niet wisten: als we eerder plasma geven in traumapatiënten  met ernstige bloeding, neemt de mortaliteit dan af? En dat doet het blijkt uit deze studie, met een bijna onwaarschijnlijk hoge afname in mortaliteit van 10%. En daarbij is het nog veilig ook. Maar het is geen perfecte studie: niet geblindeerd, kleine aantallen, ongelijke hoeveelheid kristalloïden. Of het verschil in mortaliteit wellicht mede toe te kennen is aan een nadelig effect van het toedienen van kristalloïden blijft onbeantwoord. Onze conclusie is dan ook dat deze studie zeker het idee van gebalanceerde resuscitatie ondersteunt. Verder onderzoek naar reproduceerbaarheid en haalbaarheid zijn nodig.

De toekomst

De resuscitatie van traumapatiënten met verbloedingsshock staat volop in de (wetenschappelijk) belangstelling. Hoe het toedienen van verschillende bloedproducten een mogelijk betere uitkomst voor patiënten kan geven, zal mogelijk verder bekend worden.

Momenteel wordt in de Nederlandse situatie FFP (Fresh Frozen Plasma) gebruikt. FFP moet ontdooid worden voor gebruik en heeft een korte levensduur. Een plasmaproduct dat makkelijk prehospitaal te gebruiken en langer te bewaren is zou ideaal zijn. In Duitsland is gevriesdroogd plasma beschikbaar: LyoPlas.4 Wellicht is dit de toekomst.

Momenteel worden er patiënten in de CRYOSTAT-2 studie geïncludeerd, om te onderzoeken of vroege toediening van fibrinogeen leiden tot betere stolling en afname van bloeding.5   Ook transfusie van volbloed, in de militaire geneeskunde gebruikelijker dan in de civiele zorg, staat momenteel in de belangstelling. Tot slot worden hopelijk ook de mogelijk verschillende mechanismen die ten grondslag liggen aan de coagulopathie en inflammatoire respons verder verduidelijkt.

Bottomline

Vroege toediening van plasma in prehospitale traumapatiënten met een hoog risico op verbloedingsshock resulteert in een significante afname in mortaliteit (10% absolute afname in deze studie). Daarbij is het toedienen van plasma veilig. Verdere studies zijn nodig om dit effect te bevestigen en haalbaarheid te onderzoeken.


Meer lezen? #FOAMed

PAMPer en COMBAT

CRYOSTAT-2

Volbloed transfusie en hemostatische resuscitatie

Referenties

  1. Holcomb JB et al. Transfusion of plasma, platelets, and red blood cells in a 1:1:1 vs a 1:1:2 ratio and mortality in patients with severe trauma: the PROPPR randomized clinical trial. JAMA 2015 Feb 3;313(5):471-82
  2. Moore HB et al. Plasma-first resuscitation to treat haemorrhagic shock during emergency ground transportation in an urban area: a randomised trial (COMBAT). Lancet 2018 Jul 28;392(10144):283-291
  3. Sperry JL et al. Prehospital Plasma During Air Medical Transport in Trauma Patients at Risk for Hemorrhagic Shock (PAMPer). N Engl J Med 2018 Jul 26;379(4):315-326
  4. Groot S. Sanquin Bloedbank presentatie. In vitro kwaliteit van LyoPlas (gevriesdroogd plasma) vergeleken met Quarantaine Plasma (Fresh Frozen Plasma) http://nvbtransfusie.nl/wp-content/uploads/2018/05/Stéphanie-Groot-In-vitro-kwaliteit-van-LyoPlas-gevriesdroogd-plasma-vergeleken-met-Quarantaine-Plasma-Fresh-Frozen-Plasma.pdf
  5. CRYOSTAT-2: A multi-centre, randomised controlled trial evaluating the effects of early high-dose cryoprecipitate in adult patients with major trauma haemorrhage requiring major haemorrhage protocol (MHP) activation. https://cryostat2.co.uk (op 13-01-2019 geraadpleegd 407 van 1568 geincludeerd)

     

    Auteur:

    Klaartje Caminada, SEH-arts KNMG en Medisch Manager Ambulancezorg

     

    Reviewer:

    Ewoud ter Avest, SEH-arts KNMG en HEMS doctor

     

    Met dank aan Paul Ransom voor de critical appraisal tijdens de EM Masterclass Trauma 2018

     

    Pin It on Pinterest

    Share This