In deel 1 hebben we de eerstelijns behandeling van een status epilepticus besproken waarbij de nadruk ligt op het vroegtijdig toedienen van benzodiazepine voor maximale effectiviteit.
In deel 2 hebben we het wetenschappelijk bewijs en andere argumenten besproken voor de keuze van een tweedelijns anti-epilepticum. Er is geen bewijs dat het ene middel beter is dan het andere en de keuze zal vooral bepaald worden door de ervaring van de dokter met de middelen, welke middelen de patiënt al gebruikt en andere individuele factoren.
De in deel 2 benoemde ESETT trial laat zien dat als patiënten in een situatie komen waar ze tweedelijns anti-epileptica nodig hebben, dit in 50% van de gevallen niet afdoende is. Snelle toediening van de eerste behandeling en tevens ook snel escaleren van verdere behandeling is dus heel belangrijk!
Wat je kan verwachten in het laatste deel van deze blogpostserie status epilepticus
- Wat als de status na het toedienen van bezodiazepinen en anti-epileptica niet stopt? Wat zijn de derdelijns opties?
- Welke therapieën hebben in de Nederlandse richtlijn nog geen plek, maar kunnen wel degelijk relevant zijn of worden in de nabije toekomst?
- Wat zijn de specifieke oorzaken van een status epilepticus met hun geheel eigen behandeling, welke tot op heden ook niet in de richtlijn epilepsie te vinden zijn?
- Aan het eind van deze post presenteren we ons eigen algoritme voor status epilepticus op de SEH op basis alle besproken evidence.
Refractaire status epilepticus
Er is sprake van een ‘refractaire status epilepticus’ indien de eerste- en tweedelijns medicatie bij een status epilepticus niet succesvol zijn. Op dat moment zal gekozen worden voor algehele anesthesie en daarbij noodzaak tot intubatie. Middelen die hierbij in het Nederlandse protocol genoemd worden zijn: midazolam, propofol en thiopental.
Behoudens een legio aan case-reports is er slechts een enkel underpowered randomised controlled trial wat deze middelen met elkaar vergelijkt.[1,2] De huidige stand van zaken is dat er onvoldoende onderbouwing is voor een specifieke keuze. Expert opinion is dat burstsupressie op het electroencephalogram (EEG) moet worden nagestreefd. De patiënt wordt tevens behandeld voor eventuele onderliggende oorzaken van de status epilepticus en opgeladen met verschillende anti-epileptica waarna gepoogd wordt de anesthetica te staken om het effect te beoordelen.
Refractaire status epilepticus: eerste- en tweedelijns medicatie zijn niet succesvol tijdens een status epilepticus
Veel stroomschema’s noemen tijden waarbinnen bepaalde medicamenten gegeven moeten worden. Zoals te zien bij de ESETT trial duurt dit veel langer dan afgesproken, ondanks een goed onderzoeksprotocol. Allerlei factoren, beïnvloedbare en minder beïnvloedbare, dragen hieraan bij. Terwijl we inmiddels weten dat hoe sneller we het insult kunnen staken, hoe beter dit is voor de patiënt.
Moet er dan vanaf het begin agressiever behandeld worden?
Rapid sequence termination
Indien de eerste giften benzodiazepinen niet werken, duurt het inlopen van een tweedelijns anti-epilepticum nog minstens 10 minuten. Als je naast de patiënt staat duurt het dus al minstens 25 minuten alvorens de eerste- en tweedelijns medicatie gegeven is. Mits je zeer strak het protocol volgt.
Gelijktijdige voorbereiding van algehele anesthesie en intubatie middels propofol of midazolam en direct na (of gelijktijdig) toedienen van het anti-epilepticum zou de farmacotherapeutische behandeling sterk versnellen. Dit concept staat in de ‘blog-o-sphere´ bekend onder de term ‘rapid sequence termination’ en een variatie aan stroomschema’s met doseringen bestaat reeds.[3,4,5]
In het verleden was algehele anesthesie en intubatie pas aan de orde na falen van de ‘normale’ behandeling. Voor deze derdelijns behandeling was eerder expertise van een anesthesioloog of intensivist noodzakelijk. Nu steeds meer SEH’s 24 uur per dag, 7 dagen per week, bemand worden door SEH-artsen die hier ook ervaring mee hebben kan dit wellicht meer en eerder toegepast gaan worden.
Rapid sequence termination: gelijktijdige voorbereiding van algehele anesthesie en intubatie middels propofol of midazolam en direct na (of gelijktijdig) toedienen van het anti-epilepticum
Een ideale casus hiervoor is de patiënt met een status epilepticus die dusdanige aanrijtijd heeft en pre-hospitaal al maximale eerstelijns behandeling heeft gehad. Hierbij is het extra wenselijk om gezien de duur van het insult dit zo snel mogelijk te laten stoppen. Door goede voorbereiding kan nagenoeg simultaan gestart worden met een anti-epilepticum en inductiedoseringen van propofol of midazolam.
Argumenten tegen deze aanpak zouden kunnen zijn dat patiënten die het eigenlijk niet nodig hebben wel geïntubeerd worden. Ook worden er patiënten geïntubeerd die achteraf wellicht een infauste prognose blijken te hebben. Daarentegen staat directe controle over het insult wat verdere analyse (denkende aan CT-cerebrum, lumbaalpunctie, EEG monitoring) en de daarmee gepaarde gerichte behandeling/prognostiek mogelijk maakt.
Ook hiervan zijn geen vergelijkende onderzoeken bekend, behalve dat we weten dat sneller couperen van het insult levens redt. Goede afspraken hierover in de eigen kliniek zijn hiervoor belangrijk. Voor zover bekend worden nog geen studies naar het concept van “rapid-sequence termination” verricht.
Ketamine werkt voor (bijna) alles, ook voor epilepsie?
De oplettende lezer heeft in de eerste blogpost het pathofysiologie plaatje gezien die veranderingen liet zien in het brein tijdens een insult. Er vindt een down-regulatie van GABA receptoren plaats en juist een upregulatie van NMDA receptoren. Dit gebeurt reeds in seconden tot minuten na het starten van het insult (3).
Propofol en benzodiazepinen werken allen via stimulering van GABA receptoren. Ketamine (en het in Nederland voornamelijk gebruikte linksdraaiende ketanest) werkt als antagonist van de NMDA receptor en is daardoor geen gek optie als het gaat om behandeling van een status epilepticus.
In de Nederlandse richtlijn wordt nog niet over ketanest gesproken. Binnen de SEH wereld is er reeds uitgebreid ervaring opgedaan met het middel. Het wordt gebruikt als pijnstilling, voor procedurele sedatie alsook bij algehele anesthesie.
Toediening van ketanest geeft nauwelijks adverse events en het belangrijkste is het beheersen van luchtwegmanagement-vaardigheden. Kortom: Echt iets voor de SEH-arts.
Maar zouden we het al kunnen gebruiken bij de behandeling van een status epilepticus? De eerste publicaties lijken positief, maar er zijn nog veel vragen over het gebruik van ketamine/ketanest bij een status. [6,7]
Zou het ook schade kunnen geven? Wat is het beste moment van toediening? Wat is de beste dosering? Werkt het beter in combinatie met GABA-agonist of bijvoorbeeld met valproïnezuur? Kan het intubatie voorkomen als je het zeer vroeg in de behandeling geeft?
Gerandomiseerde trials naar ketamine zijn inmiddels aangekondigd en richten zich op de behandeling van een refractaire status epilepticus.[8,9] Expert opinion blogs (binnen de Spoedeisende Geneeskunde) adviseren ketanest reeds als onderdeel van de derdelijns behandeling of als onderdeel van het verkrijgen van algehele anesthesie.[4]. Opnieuw geldt hiervoor dat goede afspraken met andere betrokken specialisten in de eigen kliniek belangrijk zijn, alvorens dit onderdeel van je therapie te maken.
Epileptisch insult als symptoom.
Het hoofdstuk status epilepticus uit de Nederlandse richtlijn epilepsie behandelt een insult als ware het een ziekte met een specifieke behandeling, terwijl een epileptisch insult niet per definitie epilepsie betekent. Het adagium “een patiënt komt met een klacht, niet met een diagnose” is zeker ook van toepassing op status epilepticus. Naast leeftijd is de onderliggende etiologie van een status epilepticus de belangrijkste prognostische variabele in de uitkomst van de patiënt. [10]
Een patiënt komt met een klacht, niet met een diagnose. Een status epilepticus hoeft niet te betekenen dat iemand lijdt aan epilepsie.
Een epileptisch insult is dan ook frequent een symptoom van een aandoening die nog gediagnosticeerd moet worden. Insulten kunnen worden geclassificeerd als primair (niet geprovoceerd en zonder aanwijsbare oorzaak) of secundair.
Een relatief prognostisch gunstige oorzaak van een status epilepticus is bijvoorbeeld therapieontrouw bij epilepsie behandeling. Prognostisch ongunstige oorzaken zijn onder andere een intracraniale bloeding, groot cerebrovasculair accident (CVA), ruimte innemend proces (RIP) of infectie van het centraal zenuwstelsel.[10] Een aantal oorzaken kent een eigen specifieke behandeling (zie tabel 1).
Tenslotte is snelle diagnostiek naar secundaire oorzaken van belang omdat dit mogelijk wat zegt over de prognose. Behandeling van status epilepticus is voor de SEH-arts dan ook uitdagend, omdat er niet alleen een strak behandelprotocol moet worden nagestreefd maar tegelijkertijd moet worden nagedacht over de oorzaak van het insult en eventueel specifieke behandeling.
Tabel 1: Specifieke behandeling bij een aantal onderliggende oorzaken van een insult. Dit is geen volledige lijst. Het betreft een ingekorte versie uit het protocol status epilepticus van het Medisch Centrum Leeuwarden. Elders kunnen andere afspraken gelden.
Zwangerschap / recente bevalling en epileptische aanval
– Overweeg eclampsie als oorzaak van de epileptische aanval. Overweeg deze diagnose altijd bij een insult en zwangerschapsduur vanaf 20 weken tot 1 maand na de bevalling.
– Specifieke behandeling naast bovengenoemd protocol: Magnesiumsulfaat 5 gram in 5-10min iv en pomp 2g per uur.
– Direct consult gynaecoloog.
– Overweeg ook zwangerschap gerelateerde ziektebeelden zoals cerebrale veneuze trombose of bloedig CVA.
– Bij zwangere liever geen behandeling met valproïnezuur, gezien hogere kans op teratogeniciteit.
Hypoglycaemie
– 50% glucose 50ml of 10% glucose 250ml in 5min.
– Controleer behandeleffect en blijf glucose frequent meten (cave rebound hypoglycaemie).
– Bij verdenking overmatig alcohol gebruik geef ook thiamine 500 mg IV in 60min. Vertraag behandeling hypoglycaemie niet door gift thiamine, hier is geen evidence voor.[10]
– Overweeg intentionele overdosering met insuline (en eventueel andere middelen).
Hyponatriëmie
– Controleer natriumgehalte.
– 150 ml NaCl 3% iv in 5 min.
– Herhaal 150 ml NaCl 3% in 5 min indien geen klinisch effect op epileptische aanval.
– Limiet: 8-12 mmol stijging per 24 uur. Initiële snelle correctie van 1-2mmol/uur toegestaan tot symptomen verdwijnen.
Intoxicatie
– Meestal (combinatie van) tricyclisch antidepressivum (TCA), SSRI of antipsychoticum welke convulsiedrempel verlaagt.
– Overweeg bij deze middelen ook doorgemaakte ritmestoornis en secundair epileptisch insult.
– Geef 100 ml 8,4% Natriumbicarbonaat iv. Cave extravasatie!
– Geef geen fenytoïne bij verdenking intoxicatie door TCA’s/SSRI/antipsychotica in verband met additionele toxiciteit door natriumkanaal blokkade.
– Onthouding van chronisch gebruikte middelen (meestal alcohol).
Trauma
– Verricht bij elke patiënt met hetero-anamnestisch recent doorgemaakt trauma van het hoofd beeldvorming ter uitsluiten intracerebrale bloeding.
– Patiënten met een epileptisch insult bij traumatisch hersenletsel worden zeer laagdrempelig geïntubeerd om patiënt neuroprotectief te kunnen behandelen.
– Consulteer neurochirurgie indien er sprake is van een bloeding.
– Geef bij tekenen van inklemming:
o 1e keus: 4-5 ml/kg NaCl 3%.
o 2e keus: 1 g/kg mannitol 15%
Hiermee zijn we aan het einde gekomen aan de blogposts over status epilepticus. Er zijn nog een heleboel vragen onopgelost omtrent dit boeiende spoedeisende ziektebeeld. Onderzoek brengt in de toekomst mogelijk verandering van de huidige richtlijnen.
Op basis van de huidige evidence hebben we zelf ook een medicatie algoritme gecreëerd voor de medicamenteuze behandeling van status epilepticus op de SEH. Bij kinderen stellen we voor om snel te zorgen voor een IV of IO toegang zodat de tweede gift altijd IV/IO gegeven kan worden. Verder leggen we extra nadruk op escalatie van therapie en een voorkeur in tweedelijns anti-epileptica ten opzichte van de richtlijn. Ook ketanest plaatsen wij als overweging bij de derdelijns behandeling. De uitgebreide ervaring die hiermee in ons vakgebied is in combinatie met z’n veilig bijwerkingenprofiel maakt het op z’n minst een te overwegen optie. Daarentegen is er bij ons nauwelijks ervaring met thiopental en gezien de literatuur daar ook geen evidence voor toont laten wij dit uit het algoritme.
Dit algoritme is onze overweging, andere vakgebieden, met andere ervaring en kennis/kunde denken hier wellicht anders over. Belangrijker dan specifieke doseringen of middelen is om het gesprek met betrokken vakgroepen hierover aan te gaan en in je eigen centrum een duidelijk protocol te hebben. We zijn benieuwd of de interpretatie van de evidence en overwegingen bij jullie andere invulling geeft aan de behandeling. Reacties zijn welkom!
Figuur 1. Medicatie algoritme gecreëerd voor de medicamenteuze behandeling van status epilepticus op de SEH.
Keypoints
-
- Bij insulten niet reagerend op eerstelijns- en tweedelijns therapie is er weinig evidence beschikbaar voor advies omtrent een keuze ten behoeve van burst suppressie.
- Ketamine/ketanest als onderdeel van behandeling bij (refractaire) status epilepticus wordt vooralsnog alleen beschreven in case series. De eerste gerandomiseerde onderzoeken lopen.
- Een epileptisch insult is een symptoom van een nog nader te vinden onderliggende oorzaak.
- Ken specifieke oorzaken van een epileptisch insult en hun specifieke behandeling.
- Zorg voor- of bespreek in je eigen ziekenhuis met betrokken vakgroepen het behandelprotocol status epilepticus.
Auteur: Joris Theunissen, SEH-arts KNMG
Reviewers:
Emile van der Have, SEH-arts KNMG
Martine Zwols, SEH-arts KNMG
Referenties
- Claassen et al. Treatment of Refractory Status Epilepticus with Pentobarbital, Propofol, or Midazolam: A Systematic Review. Epilepsia 2002; 43(2):146–153
- Rosetti et al. A Randomized Trial for the Treatment of Refractory Status Epilepticus. Neurocrit Care 2011; 14:4–10
- Betjemann, Lowenstein. Review: status epilepticus in adults. Lancet Neurol 2015; 14: 615–24.
- J. Rapid Sequence Termination (RST) of status epilepticus. https://emcrit.org/pulmcrit/rapid-sequence-termination-rst-of-status-epilepticus/
- ACEPnow july 2020. https://www.acepnow.com/wp-content/uploads/2020/07/ACEP_July-2020.pdf
- Zeiler et al. NMDA Antagonists for Refractory Seizures. Neurocrit Care 2014; 20:502–513
- Rosati et al. Ketamine for Refractory Status Epilepticus: A Systematic Review. CNS Drugs 2018. 32:997–1009
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT02431663 titel: Efficacy of Ketamine in Refractory Convulsive Status Epilepticus in Children: a Multicenter, Randomized, Controlled, Open-label, No-profit, With Sequential Design Study. (status onbekend)
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03115489 titel: Efficacy of Ketamine Infusion Compared With Traditional Anti-epileptic Agents in Refractory Status Epilepticus- a Pilot Study (status recruiting).
- Rosetti & Lowenstein – Management of Refractory Status Epilepticus in Adults: Still More Questions Than Answers. Lancet neurology. 2011 Oct;10(10):922-30.
- Donnino et al. Myths and misconceptions of Wernicke’s encephalopathy: what every emergency physician should know. Ann Emerg Med. 2007 Dec;50(6):715-21. Epub 2007 Aug 3
Recente reacties