Is adrenaline de sleutel tot een succesvolle reanimatie? Journal Club: Paramedic 2

Achtergrond

Adrenaline bij out-of-hospital cardiac arrest (OHCA): is het nou nuttig of niet? Dat is de hamvraag van deze studie. Om de studie goed te kunnen lezen en begrijpen moeten we eerst terug naar de oorsprong, want deze onderzoeksvraag komt niet uit de lucht vallen. Back to basics! Waarom gebruiken we eigenlijk adrenaline tijdens reanimaties? (luister voor verdieping naar onze eerdere podcast ‘Circulatie, de achilleshiel van de reanimatie’)

Adrenaline bij OHCA: is het nou nuttig of niet?

Adrenaline is een sympaticomimeticum met alfa-adrenerge effecten (zoals vasoconstrictie) en bèta-adrenerge effecten (zoals inductie van tachycardie en vergroten van myocardiale zuurstofvraag). In het kort wordt adrenaline tijdens reanimaties gebruikt vanwege de alfa-adrenerge effecten, met als resultaat het verhogen van de coronaire perfusiedruk. Deze druk is belangrijk omdat dit het drukverschil weergeeft waaronder de coronairen zich kunnen vullen. Dit leidt vervolgens tot meer return of spontaneous circulation (ROSC) ten opzichte van placebo.[1] De hoeveelheid adrenaline die daarvoor gebruikt dient te worden is onduidelijk. Er lijkt geen verschil te zijn tussen hoge doseringen (5 mg) en lagere doseringen (1 mg).[2] Het gebruik van hoge doseringen adrenaline is echter wel geassocieerd met een hogere mortaliteit.[3] Dit zou verklaard kunnen worden door de bèta-adrenerge effecten van adrenaline. Zo geeft het ook cerebrale vasoconstrictie, met mogelijk meer hypoxie ten gevolg. Verder zouden patiënten met ROSC door adrenaline, wat na ROSC in hoge doseringen circuleert, sympathicomimetisch overprikkeld kunnen worden. Dit kan ritmestoornissen en cerebrale hypoxie tot gevolg hebben.[2,4] Hoe hoger de dosis adrenaline, des te hoger theoretisch dit risico. Tot slot zet adrenaline een hart wat het toch al moeilijk heeft nog meer onder druk. Het geeft een toename in afterload waardoor het hart, dat vaak nog een verminderde contractiliteit heeft na een reanimatie, moeite kan hebben om een sufficiënte cardiac output te genereren. Hierop zijn verschillende studies naar het effect gebruik van bèta-blokkade bij VF gestoeld.[5] Het is dus maar de vraag of een eventueel betere overleving bij het gebruik van adrenaline niet ten koste gaat van de neurologische uitkomst: een hoger overlevingspercentage, maar wel met meer schade aan het brein.[2]

Aangezien de overleving van OHCA nog steeds achter blijft in vergelijking met in-hospital cardiac arrest, de meeste reanimaties pre-hospitaal gestart worden, en niemand precies weet of het geven van adrenaline nu echt een goed idee is voor hart en brein (maar we het allemaal doen) wordt het tijd voor een pre-hospitale studie naar het geven van adrenaline tijdens een OHCA, placebo gecontroleerd. Et voilà!

Artikel

Perkins GD, Ji C, Deakin CD et al. A Randomized Trial of Epinephrine in Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):711-721.

Onderzoeksvraag

Leidt het pre-hospitaal toedienden van adrenaline tijdens Advanced Life Support (ALS) volgens European Research Council (ERC) guidelines [6] bij OHCA tot betere overleving, en overleving met goede neurologische uitkomst, vergeleken met 0.9% NaCl (placebo).

Oftewel: Is het gebruik van adrenaline tijdens OHCA veilig en effectief?

Studieopzet

Multicenter gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie.

Setting

Pre-hospitaal, bij 5 National Health Services-ambulancediensten in het Verenigd Koninkrijk gedurende december 2014 tot en met oktober 2017.

PICO

Patiënten: Volwassenen (ouder dan 16 jaar) met OHCA (exclusief veroorzaakt door anafylaxie of astma) voor wie ALS wordt gegeven door trial-getrainde ambulance verpleegkundigen.

Interventie: Adrenaline 1 mg zoals in ERC guidelines [6].

Controle: Placebo (0.9% NaCl).

Uitkomst:
Primaire uitkomstmaat: 30 dagen overleving.
Secundaire uitkomstmaat: overleving tot ziekenhuisopname, duur van verblijf in het ziekenhuis en op de intensive care, overleving op moment van ziekenhuisontslag en na 3 maanden, en goede neurologische uitkomst (modified Rankin scale van ≤3)

Resultaten

Algemeen:
10.623 patiënten werden gescreend waarvan ongeveer een kwart werd geëxcludeerd, merendeels omdat ze al adrenaline hadden gekregen voordat de ambulance ter plaatse kwam. In totaal werden er uiteindelijk 8.014 patiënten opgenomen voor inclusie. Hiervan werden uiteindelijk 3.995 (placebo) en 4.012 (adrenaline) patiënten geïncludeerd voor analyse. Er waren geen significante verschillen in baseline criteria (o.a. initiële ritme, oorzaken, witnessed arrest, en intervallen tussen start van reanimatie en aankomsten ambulance, toediening medicatie, aankomst in het ziekenhuis e.d.). In beide groepen kreeg bijna 60% BLS van een omstander, het duurde ongeveer 7 minuten tot er een ambulance ter plaatse was, na 21 minuten kregen ze de eerste medicatie toegediend, en de duur van aankomst bij de reanimatie tot vertrek naar het ziekenhuis was 45-50 minuten.
In de adrenaline-groep kregen pre-hospitaal meer patiënten ROSC (36.3% vs. 11.7% in placebo-groep).

Primaire uitkomstmaat:
Patiënten die adrenaline kregen hadden een betere 30 dagen overlevingskans (3.2% vs. 2.4%, OR 1.39, 95% CI 1.08-1.82, p=0.02) met een number needed to treat (NNT, voor 1 overlever) van 112.

Secundaire uitkomstmaat:
Patiënten in de adrenaline-groep kregen vaker ROSC, werden vaker naar het ziekenhuis vervoerd en werden vaker behandeld op de intensive care. Er was geen significant verschil tussen de twee groepen met betrekking tot overleven tot ontslag uit het ziekenhuis met goede neurologische uitkomst (2,2% vs. 1.9%, OR 1.18, 95% CI 0.86-1.61). Een slechte neurologische uitkomst na reanimatie werd vaker gezien bij de adrenaline-groep ten opzichte van de placebo-groep (31% vs. 17.8%).

Adrenaline in OHCA

30-dagen overleving

adrenaline-groep

placebo-groep

number needed to treat (NNT)

Sterke punten

Knappe studie opzet en zeker de grootste in zijn soort.
Interventie verricht bij de bron: pre-hospitaal in plaats van hospitaal.
Intention-to-treat analyse.
Uitgebalanceerde groepen doordat de baseline criteria gelijkwaardig waren (inclusief belangrijke discussiepunten zoals oorzaak voor reanimatie en initieel ritme), dit geeft minder risico op bias.

Limitaties

Studiemedicatie werd gemiddeld pas laat (21 minuten) gegeven terwijl de ambulance gemiddeld in minder dan 7 minuten aanwezig was. Mogelijk heeft dit de uitkomsten beïnvloed (hoewel het nog onduidelijk is of vroege toediening van medicatie beter is). Patiënten die al adrenaline kregen voordat de ambulance arriveerde werden geëxcludeerd.
Er was nauwelijks wat bekend over de kwaliteit van BLS in de eerste 5 minuten na start van de reanimatie. Waar in meer dan de helft van de gevallen dit door leken gebeurde kunnen hier verschillende confounders in zitten, die bijdragen aan de negatieve neurologische uitkomsten van de studie.
Er zat geen limiet aan de hoeveelheid adrenaline/placebo wat werd gegeven, terwijl hoge doseringen circulerend adrenaline na ROSC theoretisch (onbewezen) slechtere (neurologische) uitkomst zouden kunnen geven.
De verschillende behandelingen in de keten (in het ziekenhuis/SEH/IC) is niet geregistreerd. Hoewel dit mogelijk lastig te realiseren is, is behandeling in de rest van de keten van grote invloed op de uitkomsten van reanimaties en confounders kunnen zo zijn gemist.
Er werd niet genoteerd bij hoeveel patiënten er een abstinerend beleid werd gevoerd op de intensive care, bijvoorbeeld vanwege slechte neurologische functie. Dit kan invloed hebben op de uitkomsten.

Andere opvallende zaken

Veel patiënten (zo’n 70%) kreeg een vorm van BLS voor aankomst van de ambulance, ambulances kwamen snel aan (7 minuten).
De lage overleving (3.2% in adrenaline-groep en 2.4% in placebo-groep) in deze studie zou kunnen komen door de populatie die onderzocht is. Er waren namelijk 615 patiënten die al ROSC kregen en daardoor niet werden geïncludeerd in de studie. Een andere verklaring kan het lage percentage patiënten met een schokbaar ritme (19%) zijn.
Daarnaast waren 37% van de OHCA unwitnessed, wat bekend gerelateerd is aan slechtere uitkomsten.
Als laatste punt is het nog belangrijk deze studie in een breder kader te plaatsen, zoals ook door de auteurs zelf beschreven. De belangrijkste verbeterpunten de afgelopen jaren in de overleving van OHCA zijn behaald op het vlak van BLS door omstanders (NNT 15), vroege defibrillatie (NNT 5) onder andere door de automatische externe defibrillator (AED). De NNT in deze studie en daarmee de waarde van het wel of niet gebruiken van adrenaline bij OHCA (112), valt daarbij behoorlijk in het niet.

Conclusie van de auteurs

Het gebruik van adrenaline bij patiënten tijdens OHCA resulteerde in een significant hogere 30 dagen overlevingskans vergeleken met placebo. Er was echter geen verschil in het overleven met goede neurologische uitkomst, een grotere groep mensen overleefde met slechte neurologische uitkomst.

Onze conclusie

Het gebruik van adrenaline pre-hospitaal tijdens reanimaties bij een OHCA leidt tot betere overleving, met als kostprijs een grotere proportie overlevenden met een slechtere neurologische uitkomst. Echter, dit resultaat valt in het niet in vergelijking met de resultaten van de andere interventies bij OHCA (zoals vroege defibrillatie en BLS door omstanders).

Bottom line

Resuscitatie en reanimatie is teamwerk. Teamwerk heeft baat bij protocollen en vaste werkwijzen, om de kans op fouten te minimaliseren.

Weg met adrenaline? Nee.

Gecombineerd pre-hospitaal en hospitaal onderzoek naar reanimaties en reanimaties an sich zijn zo sterk als de keten is. Multipele confounders zijn te bedenken die invloed kunnen hebben gehad op de uitkomst van deze studie. Dit maakt de studie niet minder waardevol, maar het volledig uitbannen van adrenaline is (nog) te ongefundeerd. De vraag die nu nog beantwoord dient gaan worden is: voor wie en wanneer heeft adrenaline nut en wat is de beste manier van toediening.

De toekomst

Mogelijk kunnen we de reanimatie en het gebruik van adrenaline aanpassen op de individuele patiënt.
Wanneer we de basics onder de knie hebben, en alleen dan, zijn we mogelijk toe aan een volgende stap in onze reanimatie-opvang en -zorg.
Zo is het interessant om te overwegen of we misschien minder adrenaline moeten gaan gebruiken, bijvoorbeeld waarna het na 3 blokken (3 mg) nog geen effect heeft laten zien. Mogelijk moeten we alleen adrenaline gaan gebruiken bij een PEA/asystolie, en niet bij VF, waarbij het theoretisch logischer zou zijn om het hart niet nog meer te prikkelen met een inotroop middel. Mogelijk moeten we adrenaline anders gaan doseren, bijvoorbeeld niet push-dose maar middels een pomp of drip. We zouden kunnen overwegen om adrenaline alleen te geven wanneer de coronaire perfusiedruk (afleidend gemeten middels een arterielijn, gericht op de diastolische druk) te laag lijkt te zijn. Misschien moeten we adrenaline alleen geven wanneer het gegeven kan worden, binnen 20 minuten na start van de reanimatie, en geeft het daarna meer schade dan voordeel. En mogelijk moeten we adrenaline niet intraveneus gaan geven, maar intra-arterieel, zodat het direct op de plaats van bestemming komt.7
Adrenaline en reanimatie: de hemodynamiek als doelwit, en het brein in ons achterhoofd.

Verder lezen op FOAM?

Referenties

1. Jacobs IG, Finn JC, Jelinek GA, et al. Effect of adrenaline on survival in out-of-hospital cardiac arrest: A randomised double-blind placebo-controlled trial. Resuscitation2011;82: 1138-43.

2. Lin S, Callaway CW, Shah PS, et al. Adrenaline for out-of-hospital cardiac arrest resuscitation: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Resuscitation2014;85: 732-40.

3. Guidelines 2000 for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care. part 6: Advanced cardiovascular life support: Section 6: Pharmacology II: Agents to optimize cardiac output and blood pressure. the american heart association in collaboration with the international liaison committee on resuscitation. Circulation2000;102: I129-35.

4. Callaway CW. Epinephrine for cardiac arrest. Curr Opin Cardiol2013;28: 36-42.

5. de Oliveira FC, Feitosa-Filho GS, Ritt LE. Use of beta-blockers for the treatment of cardiac arrest due to ventricular fibrillation/pulseless ventricular tachycardia: A systematic review. Resuscitation2012;83: 674-83.

6. Monsieurs KG, Nolan JP, Bossaert LL, et al. European resuscitation council guidelines for resuscitation 2015: Section 1. executive summary. Resuscitation2015;95: 1-80.

7. Manning JE. Feasibility of blind aortic catheter placement in the prehospital environment to guide resuscitation in cardiac arrest. J Trauma Acute Care Surg2013;75: S173-7.

Auteur:
Heleen Lameijer, SEH-arts KNMG MCL Leeuwarden, PhD candidate

Reviewers:
Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG OLVG en Isala
Ewoud ter Avest, HEMS doctor Kent, Surrey en Sussex airambulance service, United Kingdom en SEH-arts KNMG MCL Leeuwarden