De early goal directed therapy (EGDT) van de Rivers studie is de basis van de in 2004 verschenen “Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock”.[1] Resuscitatie van de septische patiënt is sindsdien gefocust op:

  • optimaal zuurstoftransport door middel van intraveneuze vulling op basis van de centraal veneuze druk (CVP)
  • vasopressie op basis van de mean arterial pressure (MAP)
  • bloedtransfusies op basis van de centraal veneuze zuurstof saturatie (SCVO2)
  • eventueel mechanische ventilatie.[2]

Ruim 10 jaar na het verschijnen van de Rivers studie wordt er door de medische wetenschap opnieuw kritisch gekeken naar de uitkomsten van deze single center trial uit 2001. Wereldwijd verschijnen er in korte tijd 3 grote gerandomiseerde studies op het gebied van de EGDT. In deze internationale, multicenter studies wordt onderzocht wat de evidence nu precies is van de studie die ruim 10 jaar daarvoor alles veranderde.

 

 

 

 schermafbeelding-2016-10-18-om-14-15-04

 

ProCESS

 

  • Patiënten
    Volwassenen met septische shock: ≥2 SIRS-criteria + verdenking op infectie + refractaire hypotensie of lactaat ≥4 mmol/L. Refractaire hypotensie werd gedefinieerd als MAP <65 mmHg of systolische bloeddruk <90mmHg ondanks 1000 ml vocht intraveneus in 30 min of de noodzaak tot vasopressie).
  • Interventie
    EGDT (geïnspireerd op de Rivers studie)
    of
    protocol based care (vasopressie en vulling op geleide van systole >90 mmHg, transfusie indien Hb <7.5, eventueel centraal veneuze lijn indien perifere lijn onvoldoende is).
  • Controle
    Standaard therapie naar inzicht van de behandelend dokter.
  • Outcome
    Ziekenhuis sterfte na 60 dagen door welke oorzaak dan ook.

 

Er is geen significant verschil in de 60 dagen mortaliteit tussen de drie verschillende groepen (Tabel 1).

 

EGDT Protocol based Standaard therapie P-waarde
60 dagen mortaliteit (%)

92/439

(21.0)

81/446 (18.2) 86/456

(18.9)

0.83

Tabel 1: Resultaten ProCESS studie.[3]

 

Deze studie laat dus geen superieure methode van behandeling zien bij patiënten met een septische shock. Wellicht is er dus helemaal geen intensieve monitoring nodig waarbij er continue meting van de centraal veneuze zuurstof saturatie plaatsvindt met laagdrempelig transfunderen en dobutamine intraveneus. Is dit de eerste stap in het ontbundelen van de sepsis bundel van Rivers?

Opvallend is in elk geval wel dat de algemene mortaliteit van sepsis patiënten in de laatste 10 jaar aanzienlijk is gedaald. Dat zou gedeeltelijk toegeschreven kunnen worden aan het “Rivers effect”: het meer attent zijn op het snel herkennen en behandelen van deze patiënten. Verder valt op dat patiënten in de ProCESS studie aanzienlijk vaker en sneller vasopressie kregen dan de patiënten in de Rivers studie (Tabel 2).[6]

 

 

Rivers ProCESS
EGDT Controle EGDT Protocol based Standaard therapie
Vasopressie

<6u (%)

27.4 30.3 54.9 52.2 44.1

Tabel 2: Vergelijking tussen de Rivers studie en ProCESS studie ten aanzien van vasopressie.[6]

 

 

“De mortaliteit van sepsis patiënten is de laatste 10 jaar aanzienlijk gedaald. Dit zou toegeschreven kunnen worden aan het “Rivers effect”; het meer attent zijn op het snel herkennen en behandelen van deze patiënten.”

 

 

ARISE

 

  • Patiënten
    Volwassenen met septische shock: ≥2 SIRS-criteria + verdenking op infectie + refractaire shock of hypoperfusie. Refractaire shock werd gedefinieerd als MAP <65 mmHg of systolische bloeddruk <90mmHg ondanks ≥1000ml vulling binnen 1 uur. Hypoperfusie werd geduid als een lactaat ≥4 mmol/L.
  • Interventie
    EGDT.
  • Controle
    Standaard therapie naar inzicht van de behandelend dokter.
  • Outcome
    De primaire uitkomstmaat is de 90-dagen mortaliteit door welke oorzaak dan ook.

 

Opnieuw worden er geen significante verschillen gezien in de primaire uitkomstmaat (Tabel 3).

 

EGDT Standaard therapie P-waarde
90 dagen mortaliteit (%)

147/792

(18.6)

150/796 (18.8) 0.90

Tabel 3: Resultaten ARISE studie.[4]

 

Tevens zijn er geen significante verschillen in duur van ziekenhuisopname, duur van mechanische ventilatie of nier-vervangende therapie.

Het is opnieuw opmerkelijk dat de mortaliteit van sepsis patiënten aanzienlijk is gedaald in vergelijking met de Rivers studie uit 2001. Aangezien dit de eerste studie is die zowel in academische centra als ook in perifere klinieken geïncludeerd heeft, zijn de resultaten meer algeheel toepasbaar dan de Rivers en ProCESS studie.

Opvallend is dat in deze ARISE studie elke patiënt intraveneuze antibiotica kreeg binnen 2 uur. Dat is zowel in de Rivers studie als in de ProCESS studie niet gehaald (respectievelijk 89.4% en 97.3% binnen 6 uur).[6] Daarnaast is opmerkelijk dat de standaard therapie groep in de ARISE studie bijna twee keer zo vaak vasopressie kreeg vergeleken met de standaard therapie populatie én de EGDT-groep in de Rivers studie (respectievelijk 57.8% versus 30.3% en 27.4% binnen 6 uur). Blijkbaar is het besef toegenomen dat sepsis patiënten in een vroeg stadium baat hebben bij het starten van inotropie.[6] Ook dit heeft waarschijnlijk bijgedragen aan een daling van de mortaliteit.

 

 

ProMISe

 

  • Patiënten
    Volwassenen met septische shock: ≥2 SIRS-criteria + verdenking op infectie + refractaire hypotensie of een lactaat ≥4 mmol/L. Refractaire hypotensie werd gedefinieerd als MAP <65 mmHg of systolische bloeddruk <90mmHg ondanks ≥1000ml vulling binnen 1 uur.
  • Interventie
    EGDT.
  • Controle
    Standaard therapie naar inzicht van de behandelend dokter.
  • Outcome
    Mortaliteit na 90 dagen door welke oorzaak dan ook.

 

Samen met de ProCESS en de ARISE is dit de derde grote studie in twee jaar tijd die geen significante verschillen laat zien in de mortaliteit tussen de EGDT en de standaard therapie bij patiënten met een septische shock (Tabel 4)

 

EGDT Standaard therapie
90 dagen mortaliteit (%)

184/623

(29.5)

181/620 (29.2)

Tabel 4: Resultaten ProMISe studie.[5]

 

Opmerkelijk is dat de verschillen tussen de EGDT en de standaard therapie in de loop van de tijd kleiner zijn geworden. Bijna de helft van de patiënten krijgt een centrale lijn in de standaard therapie groep, ruim 60% in de standaard therapie groep krijgt een arterielijn, ze krijgen bijna evenveel vulling en bij alle patiënten wordt snel antibiotica intraveneus gestart.[5] Waarschijnlijk heeft de EGDT zodanig bijgedragen aan bewustwording dat wellicht de ziekste patiënten uit de standaard therapie groep behandeld worden als EGDT, afgezien van de bloedtransfusies en het continu meten van de centraal veneuze saturatie.

 

Vergeleken met de Rivers studie uit 2001 krijgen meer mensen antibiotica in de ProMISe en is de totale hoeveelheid vulling beduidend minder vergeleken met de vulling in de eerste 72 uur in EGDT van Rivers. Wat daarnaast opvallend is dat er in zowel de EGDT- als de standaard therapie groep veel sneller vasopressie wordt gegeven (Tabel 5).[6]

 

Rivers ProMISe
EGDT Controle EGDT Standaard therapie
Antibiotica intraveneus (%) 86.3 92.4 100 100
Vulling <6 uur (ml) 4.981 3.499 4.216 3.987
Vulling <72 uur

(ml)

13.443 13.358 5.946 5.844
Vasopressie <6 uur (%) 27.4 30.3 53.3 46.4

Tabel 5: Therapie Rivers studie vergeleken met ProMISe studie.[2],[6]

 

 

“Sepsis bundel” ontbundelen

Is de early goal directed therapy van Rivers onzin? Nee, dat is het niet. Moeten we de “sepsis bundel” van Rivers ontbundelen? Ja, want uit deze grote internationale, multicenter studies blijkt dat het toepassen van EGDT van Rivers niet bijdraagt aan een lagere mortaliteit ten opzichte van de huidige standaard therapie.

Heeft Rivers ons dan niets gebracht? Jazeker wel. De zorg omtrent sepsis patiënten is in 15 jaar ontwikkeld naar een toename van bewustwording en snelheid in herkennen en behandelen van sepsis. De kwaliteit van onze standaard therapie is aanzienlijk verbeterd wat heeft geleid tot een lagere mortaliteit.

 

sepsis-ii

Het gaat bij sepsis om:

  • snelheid van herkenning
  • vroegtijdig starten van intraveneuze antibiotica
  • snelle en adequate vulling
  • laagdrempelig starten van vasopressie

 

Deze conclusies worden ondersteund door de drie grote sepsis trials ProCESS, ARISE en de ProMISe.

 

 

De volgende keer in deze “Sepsis Trilogie” duiken we diep in de nieuwste sepsis definities die begin dit jaar verschenen. Wat waren de problemen met de eerdere definities? Kunnen we de SIRS-criteria afschrijven? En is qSOFA de toekomst? Lees er alles over in Sepsis 3.0!

 

 

Auteur: Leonie Geut, AIOS SEH

 

Reviewers: Britt van der Kolk, AIOS SEH en Klaartje Caminada, SEH-arts KNMG

 

 

Referenties:

  1. Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004 Mar;32(3):858-73.
  2. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77.
  3. ProCESS Investigators, Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, Barnato AE, Weissfeld LA, Pike F, Terndrup T, Wang HE, Hou PC, LoVecchio F, Filbin MR, Shapiro NI, Angus DC. A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med. 2014 May 1;370(18):1683-93.
  4. ARISE Investigators; ANZICS Clinical Trials Group. Peake SL, Delaney A, Bailey M, Bellomo R, Cameron PA, Cooper DJ, et al. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med. 2014;371:1496–506.
  5. Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, Harrison DA, Sadique MZ, Grieve RD, et al. ProMISe Trial Investigators. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med. 2015;372:1301–11.
  6. Nguyen et al. Early goal-directed therapy in severe sepsis and septic shock: insights and comparisons to ProCESS, ProMISe, and ARISE. Crit Care 2016 1;20(1):160.

 

FOAM bronnen:

  • R.E.B.E.L EM – The New Age of Sepsis Management (2015).
  • The Bottom Line – A randomized trial of protocol-based care for early septic shock (ProCESS) (2014).
  • The Bottom Line – ARISE: Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation Randomised Controlled Trial (2014).
  • EM Crit – ARISE has arisen; now where do we stand on Severe Sepsis in 2014 (2014).
  • Emlyn’s – The ProMISe Study: EGDT RIP? (2015).
  • R.E.B.E.L EM – The Protocolised Management in Sepsis (ProMISe) Trial (2016).

 

Pin It on Pinterest

Share This