In februari ontplofte Twitter! Niet alleen over het Correspondents’ Dinner en het failliete warenhuis V&D, maar ook over de nieuwe sepsis definities: Sepsis 3.0. Na 15 jaar radiostilte was het weer eens tijd voor een update. In JAMA werden de International Sepsis Consensus Definitions gepubliceerd met de nieuwe sepsis definities en de qSOFA score.[1],[2],[3] In no time barstte de discussie los en binnen een aantal weken had ieder zelf respecterend blog een item hierover gemaakt.

Afgelopen weken heb je kunnen lezen over de aanloop tot Sepsis 3.0 in onze ‘Sepsis Trilogie’: ‘SIRS-criteria en “Rivers Effect’ en “Sepsis trials: ProCESS, ARISE en ProMISe”. We sluiten met deze blog over Sepsis 3.0 de ‘Sepsis Trilogie’ af.

Tijd voor een nieuwe update

In 2014 werd een taskforce opgericht met leden van de European Society of Intensive Care Medicine en Society of Critical Care 

Medicine om de oude definities onder de loep te nemen. Opvallend genoeg waren hier geen SEH-artsen bij betrokken.

De taskforce had meerdere doelen. Ze wilden de sepsis definities updaten met de huidige kennis en inzichten over dit syndroom. Zolang we nog geen test hebben die ons vertelt: ‘Ahá! Deze patiënt heeft sepsis!’, hebben we duidelijke afspraken nodig over welke patiënt sepsis heeft en wie een vervelende verkoudheid. Door eenduidige en heldere definities spreken we allemaal dezelfde taal, niet alleen op de werkvloer, maar ook binnen de onderzoekswereld.

Problemen met de eerdere definitie

Eerder was bij een (verwachte) infectie en twee SIRS-criteria reeds sprake van ‘sepsis’. Dit beeld komt vaak niet overeen met ons idee en beeld van de écht ‘septische patiënt’. Dan hebben we allemaal zo’n één keer per jaar een sepsis te pakken: als we in de winter op bed liggen met een influenza-infectie met een temperatuur > 38.3 ºC en een milde tachycardie (> 90 slagen per minuut).

Door de SIRS-criteria aan te houden hebben we ons jarenlang gefocust op enkel de inflammatoire respons van ons lichaam op een infectie. In de loop der jaren heeft pathofysiologisch onderzoek uitgewezen dat bij sepsis vroege activatie plaatsvindt van zowel pro- als anti-inflammatoire responsen en daarnaast tot leidt ook talloze niet-immunologische responsen op o.a. cardiovasculaire, hormonale, en metabole systemen. Het hebben van ≥ 2 SIRS-criteria betekent niet automatisch dat iemand een gedysreguleerde, levensbedreigende immuunrespons heeft.

Daarnaast vonden de onderzoekers van de taskforce de definities rondom orgaandysfunctie en septische shock te onduidelijk en te slecht reproduceerbaar.

 

 

Kritiek op SIRS

In de loop der jaren is steeds meer kritiek op de SIRS-criteria gekomen. We wisten al dat de SIRS-criteria een matige specificiteit hebben: we identificeren te veel mensen met ‘sepsis’, die dit uiteindelijk niet hebben (fout-positieven). Dit komt duidelijk naar voren in de studie van Churpek et al.[5]  Zij hebben in vijf ziekenhuizen bijna 270.000 patiënten op reguliere verpleegafdelingen onderzocht op de aanwezigheid van SIRS-criteria. Patiënten op de intensive care (IC) en patiënten die alsnog naar de IC gingen, werden geëxcludeerd. Wat bleek: bij 47% van de patiënten was tenminste één keer gedurende de opname sprake van de aanwezigheid van twee of meer SIRS-criteria. Deze patiënten maakten geen infectie door en er traden geen adverse outcomes op bij deze groep.[5]

Als SIRS wel een goede sensitiviteit zou hebben, zou je kunnen overwegen om de matige specificiteit op de koop toe te nemen. Dan zouden we wellicht te veel mensen onterecht de diagnose ‘sepsis’ toewijzen, maar dan missen we in ieder geval niet een patiënt met sepsis (laag aantal fout-negatieven). Maar helaas, de studie van Kaukonen et al haalde definitief een streep door de gehoopte hoge sensitiviteit van SIRS.[6] Zij onderzochten data van bijna 1.200.000 patiënten van 172 IC’s in Australië en Nieuw-Zeeland. Van deze patiënten hadden ongeveer 110.000 patiënten een ‘ernstige sepsis’ (volgens de oude definities infectie en orgaanfalen, aan de hand van de APACHE III codering). 87.9% van deze patiënten hadden twee of meer SIRS-criteria. Dit houdt in dat 12.1% (1 op de 8!) wel ernstig ziek was, maar geen positieve SIRS-criteria had. De twee groepen lieten in een follow-up duur van 14 jaar dezelfde trend in overlijden zien.[6]

Kortom: de sensitiviteit en specificiteit van SIRS zijn onvoldoende. Patiënten kunnen sepsis hebben zonder SIRS-criteria en patiënten met SIRS-criteria hebben lang niet altijd sepsis. Het gebruik van twee of meer SIRS-criteria om sepsis te identificeren werd dan ook unaniem verworpen door de taskforce. Tijd voor nieuwe definities.

De sensitiviteit en specificiteit van SIRS zijn onvoldoende: patiënten kunnen sepsis hebben zonder SIRS-criteria en patiënten met SIRS-criteria hebben lang niet altijd sepsis.

 

Sepsis 3.0

De taskforce besloot tot de volgende definities van sepsis en septische shock:

 

 

Sepsis is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection.

‘Orgaandysfunctie’ in de definitie van sepsis is als volgt omschreven: stijging van ≥ 2 punten in de Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment (SOFA) score. Er is dan ongeveer 10% mortaliteitsrisico. Patiënten die risico lopen op een IC-opname langer dan 3 dagen of overlijden in het ziekenhuis kunnen worden geïdentificeerd door ≥ 2 punten van de quick SOFA (qSOFA) score.

Deze nieuwe definitie legt de nadruk op de reactie van het lichaam op een infectie, de mogelijke letaliteit (die groter is dan bij een ‘eenvoudige’ infectie) en de noodzaak van snelle herkenning.

Severe sepsis werd verwijderd uit de definitielijst: “The task force concluded the term severe sepsis was redundant.”

Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality.

Dit wordt verder gespecificeerd als: aanhoudende hypotensie, waarbij vasopressoren nodig zijn om een MAP ≥ 65 mmHg te verkrijgen én een serum lactaat > 2 mmol/L ondanks adequate volumeresuscitatie. Met deze criteria ligt de in-hospital mortaliteit boven de 40%.

De komst van qSOFA

De onderbouwing voor het gebruik van SOFA en qSOFA is terug te vinden in het onderzoek van Seymour et al.[2] Dit artikel werd gelijktijdig met het artikel met de nieuwe sepsis definities in JAMA gepubliceerd. Seymour et al onderzochten de validiteit van meerdere klinische criteria: SOFA, Logistic Organ Dysfunction System (LODS) en SIRS. Hierbij werd gebruik gemaakt van vijf databases (n = 4.885.558): vier grote uit de Verenigde Staten en één uit Duitsland (n = 38.098). Eén database werd gebruikt als validatiecohort (UPMC, n = 1.309.025) en bestond voor 89% uit niet-IC-patiënten. De ‘area under the receiver operating characteristic curve’ (AUROC) van SOFA (0.79) en LODS (0.82) waren significant beter dan die van SIRS (0.76, p = < 0.01). Doordat de LODS-score complexer is en niet significant verschilde in performance van de SOFA-score is voorkeur gegeven aan de SOFA-score voor het gebruik in de nieuwe sepsis definities.[2]

Door middel van multivariate logistische regressie werd qSOFA gecreëerd. Hierbij werden drie parameters geselecteerd die met elkaar een AUROC haalden van 0.81.[2] Deze parameters zijn ‘quick’ bedside te beoordelen.
De collega’s van St. Emlyn’s bedachten een makkelijk ezelsbruggetje voor deze parameters, BAT: blood pressure  < 100 mmHg, altered mental state & tachypnea > 22x/min. Door het gebruik van deze parameters krijg je een direct een beeld van respectievelijk de cardiovasculaire, neurologische en respiratoire/metabole (dys)functie.

qSOFA is (vooralsnog) geen diagnosticum voor sepsis

Waar in het begin veel onduidelijkheid over heerste, is of qSOFA ook een nieuwe ‘sepsis-indicator’ is. De eerste auteur van de nieuwe sepsis definities, Mervyn Singer, legt dit haarfijn uit in een podcast met Scott Weingart.

Dit is ook duidelijk weergegeven in de flowchart van het artikel Singer et al:[1]

qSOFA mag dus wel je vermoeden op een sepsis doen rijzen, maar zal niet de diagnose ‘sepsis’ stellen. Hiervoor is de performance te matig (AUROC 0.81). Bij een qSOFA ≤ 2, wordt in de flowchart nogmaals de vraag gesteld of je sepsis verwacht. Indien je nog steeds iemand verdenkt van sepsis, volg je de flowchart en ga je door naar het beoordelen van orgaandysfunctie. Ook bij een lage SOFA score (< 2) wordt herbeoordeling geadviseerd als je klinisch aanwijzingen hebt voor sepsis. (q)SOFA is dus geen management trigger, het betekent niet dat je een patiënt niet mag behandelen tot (q)SOFA ≥ 2. Start de behandeling als je klinische aanwijzingen hebt voor sepsis.

qSOFA is wel een ‘ellende-voorspeller’

qSOFA kan wél worden gebruikt bij de risicostratificatie voor in-hospital mortaliteit en IC-opname van ≥ 3 dagen.

 

qSOFA is geen diagnosticum voor sepsis, maar een ‘ellende-voorspeller’

 

Einde van het ‘SIRS-tijdperk’?

Het is duidelijk dat de sensitiviteit en specificiteit van SIRS voor de identificatie van de ‘septische patiënt’ te wensen overlaten. Maar de aanwezigheid van SIRS-criteria is wel een aanwijzing dat er iets met een patiënt aan de hand is. Of dat nu sepsis is, is dus de vraag. Het geeft je in ieder geval reden om verder te denken.

The story continues…

NICE Guidelines – Verenigd Koninkrijk

Inmiddels is in juli van dit jaar de NICE Guideline (National Institute for Health and Care Excellence, vergelijkbaar met de CBO-richtlijnen in Nederland) verschenen: Sepsis: recognition, diagnosis and early management. Doel van de NICE is om bewustwording te creëren. Think sepsis: ‘zou deze patiënt sepsis kunnen hebben?’ Er worden meerdere flowcharts gepresenteerd, ingedeeld naar leeftijdscategorie. Vervolgens worden er laag, middelmatig tot hoog en hoog risico criteria gegeven. Deze flowcharts zijn mooi samengevat in een infographic van BMJ. 

De aanval op qSOFA

Matthew Churpek haalde eerder al de SIRS-criteria onderuit, gaat dit dan ook direct gebeuren met qSOFA? De eerste resultaten liegen er niet om. Zijn onderzoeksgroep bestudeerde retrospectief de patiëntendossiers van 30.677 patiënten verdacht van een infectie op de SEH of verpleegafdelingen. Op de parameters van deze patiënten lieten ze de qSOFA, SIRS, Modified Early Warning Score (MEWS) en de National Early Warning Score (NEWS) los. Als uitkomsten kozen zij mortaliteit en IC-opname, gelijk aan de uitkomstmaten in de Sepsis 3.0 artikelen. Voor de uitkomst in-hospital mortaliteit haalde de NEWS de hoogste AUROC: 0.77, op de voet gevolgd door MEWS: 0.73. De AUROC van qSOFA en SIRS waren respectievelijk 0.69 en 0.65 (p Chu
rpek et al concluderen dan ook dat de vroege signaleringsscores beter mortaliteit en IC-opname dan qSOFA (en SIRS) voorspellen.[7]

 

Hoe moeten we verder met qSOFA?

Duidelijk is dat we qSOFA niet als diagnosticum voor sepsis kunnen gebruiken. De vraag blijft vooralsnog hoe goed de risicostratificatie van qSOFA is (vergeleken met andere scores). Hiervoor zullen we de eerste prospectieve studies moeten afwachten.

 

Hoe moeten we verder met de rest van Sepsis 3.0?

Allereerst: de nieuwe sepsis definities sluiten beter aan bij ons beeld van ‘de septische patiënt’:

Sepsis is defined as life-threatening organ dysfunction. Sepsis is een ingewikkelder syndroom dan een infectie met ≥ 2 SIRS-criteria. Met de oude definities bestond te veel overlap tussen een ‘simpel’ infect en een (levensbedreigende) sepsis.

Daarnaast zijn aan de nieuwe definities zoveel mogelijk praktische handvatten gegeven. De enige ruimte die gelaten wordt is de precieze hoeveelheid vocht die toegediend moet worden tot je vindt dat iemand een septische shock heeft. Dit is uiteraard ook sterk patiëntafhankelijk en dit maakt het uitdagend om een specifieke hoeveelheid te definiëren.

Verder zullen in de toekomst onderzoeken beter met elkaar te vergelijken zijn; we praten dezelfde taal.

Sepsis is een ingewikkelder – potentieel lethaal – syndroom dan een infectie met twee of meer SIRS-criteria.

Belangrijk om te beseffen is dat in de nieuwe sepsis definities de focus wordt verschoven van diagnose naar prognose van sepsis. Eerder ging het om het herkennen van sepsis, aan de hand van SIRS-criteria: ‘heeft deze patiënt een sepsis?’ Je stelt jezelf door het aanhouden van de nieuwe definities een andere vraag: ‘wat is risico op overlijden / langdurige IC-opname van deze patiënt met deze parameters?’

Helaas hebben we nog geen gouden standaard voor de diagnose sepsis. Op dit moment meten we parameters die afgeleiden zijn van een respons op sepsis. Tot het moment dat we een gouden standaard hebben, zullen we het met consensus definitions moeten doen.

SIRS uit de oude definities vangt dus veel ruis (en de mogelijkheid alsnog een sepsis te missen), maar dwingt je bij een afwijkende score na te denken over wat er met je patiënt aan de hand is. SIRS heeft op de werkvloer enorm veel awareness gecreëerd. Dat willen we graag behouden.[4],[6]

Door de focus te leggen op orgaanfunctioneren kan qSOFA leiden tot een latere herkenning van sepsis. Waar qSOFA je op dit moment mee kan helpen, is risicostratificatie. Wat is het risico op overlijden of langdurige IC-opname? Dit kan je ook helpen in het bepalen van het vervolgtraject van de patiënt: kan de patiënt naar de gewone verpleegafdeling of is de IC een betere afdeling voor deze patiënt?

Wij zullen SIRS dus niet voor qSOFA vervangen, maar vooralsnog naast elkaar gebruiken. Maar het begint allemaal bij awareness en de eerste beoordeling van de patiënt: ‘zou deze patiënt sepsis kunnen hebben?’ We nemen deze uitspraak graag over van onze westerburen: think sepsis!

Think sepsis!

Kijkje in de toekomst

Met deze blog komt een einde aan onze “Sepsis Trilogie”, althans voor nu. Gelukkig staan de ontwikkelingen niet stil en hopelijk duurt het niet opnieuw 15 jaar tot we Sepsis 4.0 mogen ontvangen. Wat zal het worden? Definities aan de hand van biomarkers? (een patiënt heeft sepsis bij CRP > 100, een PCT van > 10 en een verhoogde IL-1, IL-6 en TNF-α?) We zijn ontzettend nieuwsgierig wat de toekomst ons zal brengen en we volgen de ontwikkelingen dan ook op de voet. To be continued!

 

Referenties

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):801-810.
2. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):762-774.
3. Shankar-Hari, M, Phillips GS, Levy ML, et al. Criteria for Septic Shock For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016;315(8):775-787.
4. Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004;32(3):858-73.
5. Churpek MM, Zadravecz FJ, Winslow C, et al. Incidence and Prognostic Value of the Systemic Inflammatory Response Syndrome and Organ Dysfunctions in Ward Patients. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(8):958–964.
6. Kaukonen K-M, Bailey M, Picher D, et al. Systemic Inflammatory Response Syndrome Criteria in Defining Severe Sepsis. N Engl J Med. 2015;372(17):1629-1638.
7. Churpek MM, Snyder A, Han X, et al. qSOFA, SIRS, and early warning scores for detecting clinical deterioration in infected patients outside the ICU. Am J Respir Crit Care Med. 2016. Epub ahead of print.

Overige artikelen

• Faust JM. No SIRS, Quick SOFA Instead. Ann Emerg Med. 2016;67(5):A15 – A19.
• Freitag A, Constanti M, O’Flynn N. Suspected sepsis: summary of NICE guidance. BMJ. 2016;354:i4030.
• Gotts JE, Matthay MA. Sepsis: pathophysiology and clinical management. BMJ. 2016;353:i1585.
• Vincent J-L, Martin GS, Levy MM. qSOFA does not replace SIRS in the definition of sepsis. Critical Care. 2016;20(210). DOI:10.1186/s13054-016-1389-z.
• Simpson SQ. New Sepsis Criteria: A Change We Should Not Make. Chest. 2016;149(5):1117-8.

#FOAMed over Sepsis 3.0

• JAMA. Videographic: Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock
• Foamcast. Sepsis: redefined. 
• R.E.B.E.L. EM. Sepsis 3.0.
• PulmCrit (EMCrit). Top ten problems with the new sepsis definition. 
• EM Crit. Sepsis 3.0 with Merv Singer. 
• EM Crit. Wee – Cliff Deutschman with Additional Thoughts on Sepsis 3.0. 
• First 10 EM. Sepsis 3.0 – No thank you. 
• St. Emlyn’s. Holy smokes! Batman, the SOFA and the latest sepsis definitions. 
• Life in the Fastlane.  Sepsis Definitions and Diagnosis.
• The Original Kings of County. Sepsis 3.0 in the ED. 
• Intensive Care Network. Sepsis is not a disease. 
• EM Crit. Bad news for sepsis-3.0: qSOFA fails validation. 

NICE sepsis guidelines en NEWS

• NICE. Guideline Sepsis: recognition, diagnosis and early management. 
• The Resus Room. NICE Sepsis 2016. 
• RCEM FOAMed Network. Sepsis Guidelines. 
• National Early Warning Score (NEWS). Medcalc Early Warning 

Online SOFA/qSOFA

• SOFA score
• qSOFA score

 

 

Auteur: Britt van der Kolk, AIOS SEH

 

Reviewers: Leonie Geut, AIOS SEH en Klaartje Caminada, SEH-arts KNMG