The Silent Killer: het Brugada-syndroom – deel 1

Wat je moet weten over het Brugada-syndroom

• Het Brugada-syndroom is een belangrijke oorzaak van plotselinge hartdood en wordt typisch gezien bij:
  • Mannen
  • < 40 jaar
  • Ritmestoornissen of plotse syncope in rust
  • Een positieve familieanamnese voor plotse hartdood
• Het ECG kan zeer suggestief zijn
• Bij een suggestief ECG is farmacologische provocatie als diagnosticum aangewezen
• De behandeling is plaatsing van een Implanteerbare Cardioverter Defibrillator of medicamenteus

In het eerste deel van dit tweeluik wordt uitleg gegeven over de basale principes van het ECG en komen de ECG-kenmerken typerend voor het Brugada-syndroom aan bod. Hierbij wordt zowel gedacht aan de snelle en globale lezer als de alles-willen-weten lezer. Daarnaast komt de pathofysiologie aan bod. Nadat we het Brugada-syndroom hebben leren kennen én herkennen in deel één, gaan we ons verder verdiepen in de risicofactoren, behandeling en bijbehorende risicostratificatie in deel twee.

Inleiding

Plotselinge hartdood wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door ventriculaire aritmieën geassocieerd mét structurele hartaandoeningen. 5-10% van de gevallen plotselinge hartdood ontstaat door ventriculaire aritmieën zónder de aanwezigheid van een structurele hartaandoening. Het Brugada-syndroom is daarvan een belangrijk en relatief veelvoorkomend ziektebeeld.^1,2 In 1992 werd dit syndroom voor het eerst beschreven door twee Spaanse broers en tevens cardiologen Brugada. Het Brugada-syndroom is een erfelijke aritmogene ziekte gekenmerkt door typische convex ST-segment elevatie in de eerste precordiale afleidingen. Het ziektebeeld is autosomaal dominant overerfelijk.^3,4 De prevalentie in Europa wordt geschat op 5 per 10.000 inwoners. In Zuidoost-Azië is het ziektebeeld zelfs endemisch voorkomend met een prevalentie van 12 per 10.000 inwoners. In deze landen is het Brugada-syndroom, op verkeersongevallen na, de belangrijkste oorzaak van overlijden bij mannen jonger dan 40 jaar.⁴ In Europa komt de ziekte achtmaal vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. De gemiddelde leeftijd waarop het Brugada-syndroom tot uiting komt is 41 jaar, echter het kan op elke leeftijd voorkomen.^4–7  

Kortom, een ziektebeeld om tijdig te herkennen, diagnosticeren en behandelen om de kans op overleving te vergroten!

Fig. 1. Wist je dat.⁸ 

Back to ECG basics

Fig. 2. Natrium, Kalium en Calcium, de heersers van de actiepotentiaal.

Om de pathofysiologie goed te kunnen begrijpen neem ik je graag mee terug naar de cellulaire basis van het ECG. Hoe zat dat ook alweer met die depolariserende en repolariserende stromen en welke ionen waren daar nou toch voor verantwoordelijk?

Wanneer de hartspiercel wordt gestimuleerd met een depolariserende stimulus van voldoende intensiteit ontstaat er een actiepotentiaal. Op deze manier vindt voortgeleiding van de actiepotentiaal plaats. De actiepotentiaal kan worden onderverdeeld in de volgende fases (Figuur 3): 

1. Snelle depolarisatiefase: snelle instroom van positieve ionen (Na⁺ of Ca⁺⁺).
2. Vroege repolarisatiefase: inactivatie snelle Na⁺-kanalen en activatie van uitwaartse K⁺-ionenstroom (=i_to-stromen ofwel transient outward-stromen).
3. Plateaufase: de balansfase ontstaat door trage inactivatie van inwaartse Ca⁺⁺-ionen, welke gebalanceerd wordt door de uitwaartse K⁺-ionenstroom. 
4. Late repolarisatie: inactivatie van Ca⁺⁺-kanalen en activatie van late repolariserende K⁺-ionenstroom.
5. Diastolische depolarisatie: alleen aanwezig in nodale cellen en cellen van His-Purkinje-systeem welke een spontane depolarisatie vertonen door een netto inwaartse stroom (rechter deel van Figuur 3).⁴

Fig. 3. De voornaamste ionenstromen tijdens de verschillende fasen van de actiepotentiaal in een ventriculaire cel (linker deel van figuur) en cel van nodaal weefsel (rechter deel van figuur).

Pathofysiologie

Bij patiënten met het Brugada-syndroom toont cellulair en genetisch onderzoek meerdere mutaties (>800) aan in verschillende genen. Mutaties in het SCN5A-gen zijn bij >15% van de patiënten met het Brugada-syndroom aanwezig.^9–11 Het SCN5A-gen is verantwoordelijk voor de vorming van de Na⁺-kanalen. Mutaties aan dit gen veroorzaken verlies aan functie van het Na⁺-kanaal, resulterend in vroegtijdige inactivatie. 

Door vroegtijdige inactivering van de Na⁺-kanalen ontstaan veranderingen in het repolarisatieproces. De repolariserende kaliumstroom wordt niet meer tegengewerkt door de vroegtijdige inactivatie van de natriumstroom. Dit betekent dat de ongehinderde kaliumstroom krachtig repolariseert. Indien de repolarisatie in de ene cardiale cel eerder plaatsvindt ten opzichte van de naburige cardiale cel, ontstaat er een voltagegradiënt. Deze voltagegradiënt tussen de cellen kan ventriculaire ritmestoornissen uitlokken. 

De repolarisatiestoornissen bij het Brugada-syndroom zijn met name zichtbaar in de precordiale afleidingen V1-V3 van het ECG. Dit is te verklaren doordat de rechter ventrikel meer repolariserende K⁺-ionkanalen bevat dan de linker ventrikel, met name bij mannen. Daarnaast bevatten epicardiale cellen meer K⁺-ionkanalen ten opzichte van endocardiale cellen. De verstoorde balans in de ionenstromen uit zich het meest op die plek waar de repolariserende kaliumstroom het meest het overwicht heeft.^4,9

Bovenstaande verklaart waarom medicamenten die depolariserende Na⁺– of Ca⁺⁺-stromen onderdrukken het Brugada-syndroom verergeren ofwel kunnen uitlokken. Het is dus van essentieel belang om deze medicamenten te vermijden bij patiënten met het (bewezen) Brugada-syndroom; daarover in deel 2 van dit tweeluik meer.

De ECG-kenmerken passend bij het Brugada-syndroom

Figuur 4 laat de verschillende vormen van het Brugada-syndroom zien. Enkel type 1 is diagnostisch. Typerend voor het type 1 ECG is een opgetrokken J-punt ≥ 2 mm,  convex ST-segment en negatieve T-golf. Daarentegen is het goed om te realiseren dat ECG-veranderingen zoals bij type 2 en 3 ook bij andere ziektebeelden voorkomen. 

Het type 1 ECG-patroon kan bij het Brugada-syndroom continu aanwezig zijn ofwel intermitterend, waarbij het uitsluitend voorafgaand aan of kortdurend na de ventriculaire ritmestoornis wordt waargenomen. Bovendien kan het zelfs verborgen voorkomen. Deze verborgen vorm kan tot uiting komen door toediening van farmaca, die de reeds gehavende Na⁺-kanalen nog meer onderdrukken. De farmacologische provocatie wordt uitgevoerd middels intraveneuze toediening van Na⁺-kanaalblokkers, zoals ajmaline, flecaïnide en procaïnamide.⁴

 Fig. 4. Verschillende types van het Brugada-syndroom

Voor de écht nieuwsgierige lezers:

Een gedetailleerde uitleg over de verklaring van de ECG-kenmerken

Allereerst: realiseer en onthoud dat negatieve dan wel positieve deflecties op het ECG puur een uiting zijn van polariteit tussen twee gebieden, zie Figuur 5.

• J-punt: dit is een expressie van een toegenomen verschil in polariteit tussen endocardiale en epicardiale zones tijdens fase 1 van de actiepotentiaal. Epicardiale cellen bezitten meer repolariserende kaliumkanalen dan endocardiale cellen. De toegenomen polariteit ontstaat door vroegtijdige en onvolledige repolarisatie in het begin van de plateaufase. In normale omstandigheden is de J-golf zeer klein tot onzichtbaar. Indien de repolarisatie in epicardiale cellen in fase 1 evident toeneemt ontstaat er een J-golf.
• ST-segment: Het optrekken van het ST-segment is het gevolg van polariteit tussen epi- en endocardiale cellen, welke niet enkel aanwezig zijn tijdens fase 1, maar ook persisteren tijdens fase 2. 
• T-golf: De T-golf staat voor de repolarisatie. Normaliter wijst de T-golf in dezelfde richting als het QRS-complex. Een negatieve T-golf duidt op een abnormale sequentie van het repolarisatieproces in de ventrikelwand. Onder normale omstandigheden is de actiepotentiaal het kortst in de epicardiale zone, gezien deze het laatst depolariseert, maar als eerst repolariseert. Omkering van de T-golf bij het Brugada-syndroom kan worden verklaard door twee mogelijke mechanismen: 1) een bovenmatige duur van de actiepotentiaal in het epicard vergeleken met het endocard door verhoogde calciuminstroom tijdens de plateaufase, of 2) het kan een expressie zijn van een verborgen ventriculaire extrasystole welke ontstaat door transmurale dan wel epicardiale verschillen in duur van de actiepotentiaal.⁴

 Fig. 5. Ventriculaire stoornissen bij het Brugada-syndroom ontstaan door een voltagegradiënt tussen verschillende cardiale cellen, welke ontstaan door zowel transmurale als epicardiale dispersie. Het ECG registreert enkel potentiaalveranderingen wanneer zich ergens een potentiaalverschil bevindt.

In dit eerste deel van dit tweeluik hebben we kennis gemaakt met het Brugada-syndroom en hebben we het leren herkennen. Bij twijfel over de herkenning: bel de Spoedeisende Hulp-arts of de dienstdoende cardioloog. Onthoud: vroegtijdige herkenning vergroot de kans op overleving! Het tweede deel zal gaan over de ontmaskering van dit niet te missen ziektebeeld en wordt verder ingegaan op de behandelmogelijkheden.

Auteur: Simone Anna Kooistra, ANIOS SEH Medisch Centrum Leeuwarden

Reviewer: Dr. Heleen Lameijer, SEH-arts KNMG Medisch Centrum Leeuwarden

 

Met dank aan: het boek ‘ECG uit of in het hoofd’ voor alle mooie afbeeldingen die ik heb mogen gebruiken. Auteurs: Erik Andries, Roland Stroobandt, Jan de Pooter, Fons Verdonck en Fons Sinnaeve.

Literatuurlijst

1. Chugh SS, Kelly KL, Titus JL. Sudden Cardiac Death With Apparently Normal Heart. Circulation. 2000;102(6):649-654. doi:10.1161/01.CIR.102.6.649

2. Drory Y, Turetz Y, Hiss Y, et al. Sudden unexpected death in persons less than 40 years of age. Am J Cardiol. 1991;68(13):1388-1392. doi:10.1016/0002-9149(91)90251-F

3. Mizusawa Y, Wilde AAM. Brugada syndrome. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2012;5(3):606-616. doi:10.1161/CIRCEP.111.964577

4. Andries E, Stroobandt R, De Pooter J, Verdonck F SF. ECG Uit of in Het Hoofd. 6th ed.; 2016. doi:2016/5779/41

5. Priori SG, Napolitano C, Gasparini M, et al. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management. Circulation. 2002;105(11):1342-1347. doi:10.1161/HC1102.105288

6. Milman A, Andorin A, Gourraud JB, et al. Age of First Arrhythmic Event in Brugada Syndrome: Data from the SABRUS (Survey on Arrhythmic Events in Brugada Syndrome) in 678 Patients. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2017;10(12):1-15. doi:10.1161/CIRCEP.117.005222

7. Gehi AK, Duong TD, Metz LD, Gomes JA, Mehta D. Risk stratification of individuals with the Brugada electrocardiogram: a meta-analysis. J Cardiovasc Electrophysiol. 2006;17(6):577-583. doi:10.1111/J.1540-8167.2006.00455.X

8. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, Brugada R, Towbin JA, Nademanee K. Brugada syndrome: 1992–2002: A historical perspective. J Am Coll Cardiol. 2003;41(10):1665-1671. doi:10.1016/S0735-1097(03)00310-3

9. Márquez MF, Salica G, Hermosillo AG, et al. Ionic basis of pharmacological therapy in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2007;18(2):234-240. doi:10.1111/j.1540-8167.2006.00681.x

10. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and CardiomyopathiesThis document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA). EP Eur. 2011;13(8):1077-1109. doi:10.1093/EUROPACE/EUR245

11. Antzelevitch C. Ion channels and ventricular arrhythmias: cellular and ionic mechanisms underlying the Brugada syndrome. Curr Opin Cardiol. 1999;14(3):274-279. doi:10.1097/00001573-199905000-00013