NSAID’s bij COVID-19, do or don’t?

Vraag: Heeft het gebruik van NSAID’s een nadelige invloed op het verloop van COVID-19?

Waar kwam dit bericht vandaan?

De basis van het bericht op WhatsApp en andere social media is een tweet van de Franse minister van Gezondheid en tevens neuroloog, Olivier Véran. Hij tweette op 14-03-2020 (vrij vertaald):
‘Het gebruik van ontstekingsremmende medicijnen (ibuprofen, cortison…) kan een rol spelen bij het verergeren van de infectie. Als u koorts heeft, neem dan paracetamol. Als u al ontstekingsremmende medicijnen gebruikt of twijfelt, raadpleeg dan uw arts.’(1)

De waarschuwing van de Franse minister werd gedeeld door de Franse autoriteiten en zou deels gebaseerd zijn op anekdotische berichtgeving over een aantal jonge patiënten met COVID-19 in Frankrijk die NSAID’s gebruikten in een vroeg stadium van de infectie en die ernstig ziek werden.(2)

Verder leek het advies gebaseerd op een recent gepubliceerde “Correspondence” in The Lancet Respiratory Medicine door Fang et al.(3) Op basis van enkele observationele Chinese studies suggereren zij dat expressie van het enzym angiotensin converting enzyme (ACE) 2 – uitgescheiden door epitheliale cellen in de longen, nieren en bloedvaten – verhoogd is bij patiënten met diabetes die behandeld worden met ACE-remmers en angiotensine receptor blokkers (ARBs).(3) Er wordt verondersteld dat ibuprofen de expressie van het ACE2-enzym verhoogt, waarbij een verhoogde expressie van ACE2 COVID-19 negatief zou beïnvloeden.(3)

Wat is de theoretische onderbouwing?

De theorie achter verhoging van het ACE2-enzym door NSAID’s en invloed op het beloop van COVID-19 wordt aan de hand van de volgende 3 punten beschreven:

1. Interactie SARS-CoV-2 en ACE2 

2. Interactie NSAID’s en expressie ACE2

3. Expressie ACE2 en relatie tot verergering van COVID-19 

1. Interactie SARS-CoV-2 en ACE2 

Het nieuwe SARS-CoV-2 virus maakt deel uit van een groep enkelstrengs RNA coronavirussen, waar ook het reeds bekende MERS-CoV en het SARS-CoV virus toe behoren. Sinds de uitbraak van het SARS-CoV virus in 2002 hebben verschillende studies de interactie tussen het receptor-bindingsdomein van het virus en de humane gast-receptor onderzocht.(4) Ze ontdekten dat het SARS-CoV virus zich bindt aan het humane ACE2,(4)(5)(6)(7) welke zowel de kruisbesmetting als de transmissie van mens-op-mens regelt.(4)

Wan et al. gebruikten voorgenoemde informatie om een voorspelling te doen over het interactie-mechanisme van het nieuwe SARS-CoV-2 virus en toetsten de hypothese dat ook SARS-CoV-2 het enzym ACE2 als gastreceptor gebruikt.(4) De waarschijnlijkheid hiervan is o.a. gebaseerd op basis van gelijkheid in virussequenties.(4) Afgelopen februari bevestigden Letko et al.(8) dat ACE2 inderdaad als receptor wordt gebruikt door het SARS-CoV-2.

Voor transmissie bindt het virus aan de gastcel-receptor waarna het zijn virale membraan met het gast-membraan fuseert.(4) Het virus is in staat om te binden aan een gast-cel receptor doordat het virusoppervlak een glycoproteïne, een zogenoemde ‘spike’, bevat.(8) Deze spike heeft een specifiek receptor-bindingsdomein (RBD) welke de interactie met de gastcel-receptor medieert. Na binding van de RBD met de receptor splitst een nabijgelegen gast-cel protease de spike, waardoor een fusie-eiwit vrijkomt en het virus de gastcel kan binnendringen.(8)

2. Interactie NSAID’s en expressie ACE2

Het enzym ACE2 vormt een belangrijk onderdeel van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS). Het RAAS functioneert over verschillende assen die elkaar in evenwicht houden. Eén van de assen verloopt via renine, ACE, Angiotensine II en AT1R welke vasoconstrictie en inflammatie initiëren.(9)(10) Een tweede as verloopt via ACE2, angiotensine 1-7 en de MAS receptor, welke vasodilatatie veroorzaakt en een anti-inflammatoir effect heeft.(9)(10) Bij patiënten met hypertensie, behandeld met ACE-remmers, is de gedachte dat een verhoogde ACE2 expressie zorgt voor een ernstiger verloop van de infectie.(3)

Fang et al.(3) suggereren dat ook ibuprofen de expressie van het ACE2-enzym  verhoogt. Opvallend is dat hierbij niet rechtstreeks gerefereerd wordt aan een artikel waarin dit onderzocht is. Asghar et al.(11) publiceerden in 2017 een artikel waarin zij stellen dat NSAID’s de balans van het RAAS kunnen normaliseren bij infectie. Er is niet onderzocht wat de invloed is op de expressie van ACE2. Ook is er niet specifiek gekeken naar de invloed van ibuprofen.

3. Expressie ACE2 en relatie tot verergering van COVID-19 

De hypothese is dat door meer beschikbaarheid van het ACE2 enzym het SARS-COV-2 virus meer aangrijpingspunten heeft om de gastheercel binnen te dringen en daarmee het verloop van een infectie kan verergeren.

Data omtrent de nadelige effecten van NSAID’s speciaal bij SARS-COV-2 infecties ontbreken. Hier kan vooralsnog dan ook geen enkele conclusie over getrokken worden.

Waar staan we nu?

De invloed die NSAID’s hebben op het verloop van COVID-19 staat ter discussie. Conclusies met betrekking tot dit onderwerp zijn eerder getrokken op basis van laboratoriumonderzoek. Tot dusver zijn geen klinische trials verricht. De observatie van het soms ernstige beloop van COVID-19 bij jongeren die NSAID’s gebruikten kan beïnvloed zijn geweest door de reeds bestaande ernst van de infectie. Mogelijk werden NSAID’s sneller gebruikt door jongeren die zich zieker voelden.

Het RAAS, waar de activiteit van ACE2 van afhankelijk is, hangt samen met een cascade aan reacties en stoffen die allen op elkaar van invloed zijn. Het is zeer de vraag of alleen de expressie van ACE2 of ook andere factoren een rol spelen bij het verloop van COVID-19.(10) Daarnaast is de vraag of een hogere expressie van het ACE2-enzym leidt tot een ernstigere COVID-19 infectie.

Los van de eventuele relatie met COVID-19 is het belangrijk om de risico’s van behandeling met NSAID’s af te zetten tegen andere behandelopties, zoals bijvoorbeeld paracetamol als het gaat om pijnbestrijding. Daarnaast is extra voorzichtigheid geboden bij het gebruik van NSAID’s bij ouderen, patiënten met Inflammatory Bowel Disease (IBD) en bij mensen met comorbiditeiten zoals maagklachten, hartfalen en nier- of leverfunctiestoornissen. Bij de behandeling van pijn kan de WHO-pijnladder worden aangehouden.

Om in de toekomst betrouwbare conclusies te trekken over de invloed van NSAID’s op het verloop van COVID-19 is veel patiëntendata nodig. Het is hierbij van belang dat ziekenhuizen hun data verzamelen in databases. Om vervolgens voldoende power te hebben voor betrouwbare data-analyses zouden Nederlandse ziekenhuizen hun data in één landelijke database kunnen verenigen. Wanneer dit continentaal of zelfs mondiaal gebeurt, zou er ook naar de rol van andere factoren (bijvoorbeeld genetische factoren) gekeken kunnen worden.

Bottom line

Tot op heden is er geen reden om aan te nemen dat NSAID’s COVID-19 verergeren. De hypothese dat NSAID’s invloed hebben op het verloop van de infectie is vooral theoretisch en klinisch nog niet onderzocht.

Advies

Geef, indien nodig, NSAID’s in de laagst mogelijke effectieve dosis.

Stop indien een patiënt al NSAID’s gebruikt deze niet zomaar, tenzij dit noodzakelijk is door bijvoorbeeld bijwerkingen.

DISCLAIMER

Belangrijk om te vermelden is dat er tot moment van publicatie voor zover bekend bij de auteurs geen klinische trials naar de interactie tussen NSAID’s en COVID-19 hebben plaats gevonden. Gezien de snel evoluerende actualiteit en wetenschappelijke ontwikkelingen kan een dergelijke trial in de nabije toekomst wel worden verwacht.

Auteur: Iris Renken, ANIOS SEH 

 

Reviewers:
Anneloes Niesink, SEH-arts KNMG en Britt van der Kolk, SEH-arts KNMG

Bronnen

1. Anti-inflammatories may aggravate Covid-19, France advises | World news | The Guardian. at <https://www.theguardian.com/world/2020/mar/14/anti-inflammatory-drugs-may-aggravate-coronavirus-infection>.

2. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ 2020;368:m1086.

3. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020;8:e21.

4. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F, Wan CY. Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus Downloaded from. 2020;doi:10.1128/JVI.00127-20.

5. Wu K, Peng G, Wilken M, Geraghty RJ, Li F. Mechanisms of host receptor adaptation by severe acute respiratory syndrome coronavirus. J Biol Chem 2012;287:8904–8911.

6. Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, Huan Y, Yang P, Zhang Y, Deng W, Bao L, Zhang B, Liu G, Wang Z, Chappell M, Liu Y, Zheng D, Leibbrandt A, Wada T, Slutsky AS, Liu D, Qin C, Jiang C, Penninger JM. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med 2005;11:875–879.

7. Li F. Structural analysis of major species barriers between humans and palm civets for severe acute respiratory syndrome coronavirus infections. J Virol 2008;82:6984–91.

8. Letko M, Marzi A, Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol 2020;5:562–569.

9. Li XC, Zhang J, Zhuo JL. The vasoprotective axes of the renin-angiotensin system: Physiological relevance and therapeutic implications in cardiovascular, hypertensive and kidney diseases. Pharmacol Res 2017;

10. Hypertensie en de rol van het RAAS bij SARS-CoV-2 | medischcontact. at <https://www.medischcontact.nl/nieuws/laatste-nieuws/artikel/hypertensie-en-de-rol-van-het-raas-bij-sars-cov-2-.htm>.

11. Asghar W, Aghazadeh-Habashi A, Jamali F. Cardiovascular effect of inflammation and nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renin–angiotensin system in experimental arthritis. Inflammopharmacology 2017;25:543–553.