Leptospirose infectie

Samenvatting

Leptospirose is de verzamelnaam voor bacteriële infecties die veroorzaakt worden door leptospiren. Er zijn vele serotypes van leptospiren bekend die van asymptomatische infecties tot ernstige manifestaties kunnen leiden zoals de ziekte van Weil.

Deze blogpost beschrijft het klinische beloop van 3 patiënten, allen gezien op de Spoedeisende Hulp met koorts, gastro-intestinale en tendomyogene klachten. Alle patiënten waren in aanraking gekomen met bodemwater. Bij aanvullend onderzoek werd bij allen nefrogene betrokkenheid geconstateerd, evenals verhoogde infectiewaarden. De klachten bleken te worden veroorzaakt door leptospirose. Twee van de drie patiënten moesten worden opgenomen op de Intensive Care en worden behandeld met antibiotica.

Bij patiënten met klachten hoge koorts, gastro-intestinale verschijnselen, tendomyogene klachten en hoofdpijn moet gevraagd worden of zij in aanraking zijn gekomen met (besmet) bodemwater of ratten/muizen. Dan moet er namelijk gedacht worden aan leptospirose. Vroegtijdige herkenning, antibiotische- en ondersteunende behandeling kan een ernstig beloop en hoge mortaliteit voorkomen.

In deze klinische les beschrijven wij het verhaal van drie patiënten met leptospirose. Gezien de non-specifieke klinische symptomen wordt deze diagnose vaak gemist. Door tijdige herkenning en behandeling kan een ernstig beloop met fatale afloop voorkomen worden.(1)

Casuïstiek

Patiënt A, een 22-jarige hovenier met een blanco voorgeschiedenis, werd naar ons verwezen in verband met buikpijn verdacht voor appendicitis. Sinds vier dagen had hij hoge koorts tot 39.0°C met daarbij sinds drie dagen pijn in de benen, het hoofd, rechtsonder- en boven in de buik met hierbij meerdere keren per dag waterdunne diarree. Eén dag voor het bezoek aan de Spoedeisende Hulp (SEH) was zijn huisarts gestart met amoxicilline/clavulaanzuur 500 + 125 mg driemaal daags vanwege de verdenking op een urineweginfectie.

Op de SEH zagen we een matig zieke patiënt met een rustige ademfrequentie en goede zuurstofsaturatie. De bloeddruk was 98/68mmHg en de hartfrequentie van 93/minuut. Bij lichamelijk onderzoek van hart en longen werden geen afwijkingen geconstateerd. De lichaamstemperatuur was 36.5°C. Bij onderzoek van het abdomen werd een spaarzame peristaltiek gehoord en had hij drukpijn rechtsboven en -onder in de buik, zonder loslaatpijn of défense musculaire.

In het bloedonderzoek werd een forse nierinsufficiëntie en lichte leverproefstoornissen gezien met een verhoogd C-reactief proteïne (CRP) (zie tabel 1). Er werd differentiaal diagnostisch gedacht aan een nierinsufficiëntie door een urineweginfectie, door nefritis/vasculitis/glomerulonefritis, thrombotische microangiopathie of hemorragische colitis. De combinatie van zijn klachten gecombineerd met zijn beroep als hovenier deed ons tevens denken aan leptospirose, waarnaar specifieke diagnostiek werd ingezet. Patiënt werd gezien het totale plaatje (krappe controles, hoog CRP, ernstige nierinsufficiëntie) en nog geen duidelijke diagnose opgenomen op de Intensive Care (IC) en verbeterde klinisch snel met infusietherapie en intraveneus ceftriaxon 2000mg eenmaal daags. Immunoglobuline M (IgM) tegen leptospirose was niet aantoonbaar, maar de Polymerase Chain Reaction (PCR) voor leptospirose was positief. Na enkele dagen herstelde de nierfunctie en kon patiënt worden ontslagen met doxycycline 100mg tweemaal daags per os. Bij vervolgserologie bleek het te gaan om leptospira Grippotyphosa.

Patiënt B, een 66-jarige akkerbouwer met een blanco voorgeschiedenis, kwam op de SEH vanwege koorts, misselijkheid, braken en spierpijn in zijn benen sinds drie dagen. Hij had thuis koorts gemeten tot 39.8°C, en ervoer geen andere klachten. Op de SEH zagen we een matig zieke patiënt met een rustige ademfrequentie normale zuurstofsaturatie, een bloeddruk van 112/75mmHg en een pols van 100/min. De temperatuur was 36.1°C. Bij auscultatie van hart en longen werden geen bijzonderheden gehoord. Het abdomen was bij onderzoek diffuus drukpijnlijk, maar wel soepel. De bloeduitslagen toonden een ernstige nierinsufficiëntie, trombocytopenie, CRP van 389 en een hoog Creatine-Kinase (CK) (zie tabel 1). Er leek geen evident infectiefocus in de longen, urinewegen of het abdomen.

Differentiaal diagnostisch werd gedacht aan een pre-renale oorzaak van de nierinsufficiëntie door dehydratie en een renale oorzaak (ibuprofen gebruik, vasculitis, glomerulonefritis, nefritis, auto-immuun). Daarnaast, gezien de combinatie van het beroep van patiënt, zijn klachten en laboratoriumafwijkingen, werd gedacht aan de ziekte van Weil. Patiënt werd opgenomen met ruime infusietherapie en er werd gestart met ceftriaxon 2000mg eenmaal daags intraveneus in verband met de verdenking op de ziekte van Weil.

In de nacht verslechterde de patiënt klinisch en werd hij in verband met het beeld van een astma renale (hypotensie, anurie en overvulling) op de IC opgenomen. Een echo van de nieren toonde geen afwijkingen aan de nieren. Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan sepsis zonder duidelijk focus, danwel op basis van leptospirose met Multi Orgaan Falen (MOF) of Trombotische Trombocytopenische Purpura. De antibiotica werd uitgebreid met ciprofloxacine tweemaal daags 400mg en metronidazol driemaal daags 500mg. Op de IC ontwikkelde hij leverenzymafwijkingen met hyperbilirubinemie (max 375 umol/l, normaalwaarde <17 umol/l) zonder leverfunctieafwijkingen. IgM tegen leptospirose was niet aantoonbaar, echter de leptospirose PCR was positief.

Na zes dagen stabiliseerde hij klinisch, de infectieparameters daalden en de trombocytopenie herstelde zich. Patiënt ontving op de IC Continue VenoVeneuze Hemofiltratie (CVVH), waarna de eigen diurese weer op gang kwam. Na tweemaal een proefstop van de CVVH herstelde de kreatinine klaring zich niet, waarop patiënt werd overgeplaatst naar een groter centrum voor intermitterende hemodialyse. Uiteindelijk bleek dit niet nodig, echter bleef er wel sprake van een chronische nierinsufficiëntie.

Patiënt C, een 34-jarige patiënt met blanco voorgeschiedenis, kwam op de SEH vanwege buikpijn, gewrichtspijn en koorts sinds twee dagen. Bij lichamelijk onderzoek werd een niet zieke man gezien met een rustige ademfrequentie en een saturatie van 98% bij kamerlucht. Hij had een bloeddruk van 156/92mmHg met een hartfrequentie van 108/minuut en een temperatuur van 39.3°C. Bij onderzoek van hart en longen werden geen afwijkingen gevonden. De buik bleek diffuus drukpijnlijk, zonder loslaatpijn of défense musculaire. In het bloedonderzoek werden verhoogde ontstekingswaarden gezien en in de urine een microscopische hematurie. Een echo abdomen liet geen verklarende pathologie zien. Er werd gedacht aan een virale oorzaak voor de buikpijn, waarop een feceskweek is ingezet en patiënt werd ontslagen.

Drie dagen later nam de huisarts contact op met de internist vanwege waterdunne diarree bij deze patiënt. In het herhaalde bloedonderzoek was er sprake van een trombocytopenie, leverenzymafwijkingen en nierfunctiestoornissen (zie tabel 1). Verder noemde de huisarts dat de patiënt 2 weken geleden met een mud run heeft meegedaan. Vanwege de combinatie van klachten, de laboratoriumafwijkingen in combinatie met een mud run werd er gedacht aan leptospirose. De diagnostiek naar leptospirose werd ingezet en er werd gestart met doxycycline 100mg tweemaal daags per os.

De volgende dag was de IgM positief voor leptospirose. ’s Avonds kwam hij opnieuw op de SEH vanwege toename van hoofdpijnklachten en rode ogen beiderzijds, er was geen sprake meer van diarree. Er werd opnieuw een niet-ziekte patiënt gezien, nu zonder afwijkingen bij het algemeen lichamelijk onderzoek. In beide ogen was een rode vaattekening van de sclerae zichtbaar, passend bij conjunctivale vaatinjectie bij leptospirose. In het bloedonderzoek verbeterden de ontstekingsparameters en de nierfunctie, wel waren de leverenzymen licht gestegen.

Patiënt werd ontslagen en de doxycycline werd gecontinueerd. Na twee dagen volgde een telefonische afspraak waarbij patiënt aangaf zich beter te voelen. Er werd geen vervolgafspraak gemaakt, wel werd het advies gegeven om een week later nog eens bloed te laten prikken via de huisarts om biochemisch herstel te bevestigen.

Tabel 1:

Tabel 1: laboratoriumuitslagen van de 3 patiënten bij presentatie op de Spoedeisende Hulp (SEH). Afwijkende waarden zijn rood.

Ratten en muizen

Leptospirose is de verzamelnaam voor bacteriële infecties die veroorzaakt worden door leptospiren. Er zijn vele serotypes van leptospiren bekend die van asymptomatische infecties tot ernstige manifestaties zoals de ziekte van Weil kunnen leiden.(2) Er zijn twee serogroepen die meestal de oorzaak zijn van een ernstige infectie, dit zijn Icterohaemorrhagiae (serovars Icterohaemorrhagiae en Copenhageni) met ratten als reservoir en Grippotyphosa (serovar Grippotyphosa) met muizen als reservoir.(2) Transmissie van deze zoönose vindt direct (door contact met geïnfecteerde ratten/muizen) of indirect (door contact met urine van geïnfecteerde ratten/muizen) plaats.(1) 

Besmetting

De pathogenen treden het lichaam binnen door huiddefecten of via slijmvliezen.(1,3) Hierna volgt hematogene disseminatie.(3) De leptospiren vermenigvuldigen en verspreiden zich in bloed en weefsels.(1) Er wordt gedacht dat leptospiren ziekte veroorzaken doordat er een systematische vasculitis ontstaat.(1) De incubatietijd van blootstelling aan de leptospiren en de symptomen is gemiddeld 7-12 dagen, er zijn casus van 3 dagen tot een maand beschreven.(3) Mensen met aan beroepsmatige blootstelling (dierenarts, veehouders, rioolwerkers, landbouwers), zoals patiënt A en B, of recreatieve blootstelling (tuinwerkzaamheden, watersporten) zoals patiënt C, hebben een verhoogd risico op besmetting.(4)

Sinds 2014 wordt er een toename gezien van het aantal infecties met leptospiren. Een mogelijke verklaring hiervoor is een milde winter met een warme zomer waardoor leptospiren gemakkelijker kunnen overleven. Warm weer kan ook gerelateerd zijn aan meer recreatie/watersport en dus meer blootstelling via deze route.(2) Een reden dat we dit ziektebeeld veel hebben gezien kan te maken hebben met de muizenplaag in Friesland in de zomer van 2019.(5)    

Klinisch beeld

Leptospirose verloopt vaak bifasisch via een bacteriële fase kenmerkend door een griepachtig beeld (duur 3 tot 7 dagen), gevolgd door de immuunfase (duur 4 tot 30 dagen).(1) Patiënten zullen zich typisch presenteren met plots ontstaan van hoge koorts, koude rillingen, spierpijn (waarbij karakteristiek de kuiten en lagere rug zijn aangedaan) en hoofdpijn.(3) Deze klachten zijn non specifiek en kunnen ook verschijnen bij andere oorzaken van acute koorts zoals bijvoorbeeld influenza.(3) Andere symptomen kunnen zijn: gewrichtspijn, buikpijn, misselijkheid, braken, huiduitslag en roodheid van de sclera.(1) Roodheid van de sclera (conjunctivale effusie) treedt vaak op bij leptospirose, maar is ongewoon bij andere infectieuze ziektes.(3)

Ernstige leptospirose wordt gekarakteriseerd door MOF met betrokkenheid van lever, nieren, longen en/of hersenen.(3) De mortaliteit in Nederland bij een leptospirose infectie is 3%. Er bestaat geen documentatie over blijvende orgaanschade na herstel van de acute infectie.(6) Een combinatie van geelzucht, nierfalen en trombocytopenie, ook wel bekend als het syndroom of de ziekte van Weil, is een van de best herkenbare vormen van leptospirose.(3) Dit werd gezien bij patiënt B.

 
Microbiologische diagnostiek

Kweken en de microscopische agglunatie test (MAT) zijn de gouden standaard voor het diagnosticeren van leptospirose, maar zijn niet bruikbaar in het vroege stadium van de infectie.(7) Zelfs de combinatie van deze 2 methodes hebben maar een sensitiviteit van 55,5%.(8) Kweken van leptospiren duren lang, omdat de bacteriën langzaam groeien en antistoffen kunnen pas gedetecteerd worden in de tweede week na het ontstaan van symptomen.(7) Bij een korte ziekteduur wordt er gebruik gemaakt van PCR. PCR is op verschillende materialen toepasbaar, zoals serum, urine, liquor en eventueel weefsel. In de beginfase is DNA van leptospiren in grote hoeveelheden aanwezig. Op het moment dat de immuunrespons op gang komt, gaan de leptospiren uit het bloed.(7)

IgM antistoffen zijn na ongeveer 5 à 7 dagen aantoonbaar middels een immuunchromatografische test (de “sneltest” uitslag kan binnen enkele uren bekend zijn). Deze wordt bij een positieve uitslag bevestigd door serologische testen zoals de enzyme-linked immuno-sorbent assay (ELISA) en de MAT.(7)
Er is een window waarbij beide testen vals-negatief kunnen zijn. Dit is het punt waarop de IgM begint op te komen en de leptospiren uit het bloed verdwijnen. In afbeelding 1 is dit te zien bij dag 7. Dit is het punt waarop zowel de PCR als de serologie een leptospirose infectie kan missen.(7)

Behandeling

De meeste gevallen van leptospirose zijn mild en genezen spontaan. Een vroege herkenning en vroege start van antibiotica kan bij sommige patiënten het ontwikkelen van een ernstige complicaties voorkomen. De behandeling omvat meestal intraveneuze penicilline, ampicilline, ceftriaxon of cefotaxim. Bij patiënten met een milde infectie kan gestart worden met doxycycline. Verder is de behandeling ondersteunend bij ernstige infecties zoals intraveneuze hydratie, kaliumsuppletie bij hypokaliëmie en hemodialyse bij nierfalen.(3)

Conclusie

Denk bij patiënten met spierpijn, hoge koorts, gastro-intestinale klachten en hoofdpijn die in aanraking zijn geweest met (besmet) bodemwater, ratten of muizen aan een infectie met leptospirose. Vroegtijdige herkenning, antibiotische- en ondersteunende behandeling kan complicaties met ernstig beloop en hoge mortaliteit voorkomen.

Leerpunten:

• Bij patiënten met spierpijn, hoge koorts, gastro-intestinale klachten en hoofdpijn die in aanraking zijn geweest met (besmet) bodemwater of ratten of muizen moet gedacht worden aan leptospirose.
• Wees alert op het fei dat zowel de immuunchromatografische test(sneltest) als de serologische testen vals-negatief kunnen zijn. Dit is ongeveer op dag 7 na infectie, wanneer de IgM begint op te komen en de leptospiren uit het bloed verdwijnen.
• Vroegtijdige herkenning, antibiotische- en ondersteunende behandeling kan complicaties met ernstig beloop en hoge mortaliteit voorkomen.

Auteur: Linda de Vries, AIOS SEH

 

Reviewers:
Hannah van Loon, Internist-endocrinoloog
Daphne Scoop, Arts-microbioloog
Heleen Lameijer, SEH-arts KNMG

 

Bronnen

(1) Helmerhorst HJ, van Tol EN, Tuinman PR, de Vries PJ, Hartskeerl RA, Grobusch MP, et al. Severe pulmonary manifestation of leptospirosis. Neth J Med 2012 June 01;70(5):215-221.

(2) Pijnacker R, Goris MG, Te Wierik MJ, Broens EM, van der Giessen, J W, de Rosa M, et al. Marked increase in leptospirosis infections in humans and dogs in the Netherlands, 2014. Euro Surveill 2016 April 28;21(17):10.2807/1560-7917.ES.2016.21.17.30211.

(3) Haake DA, Levett PN. Leptospirosis in humans. Curr Top Microbiol Immunol 2015;387:65-97.

(4) Cetin BD, Harmankaya O, Hasman H, Gunduz A, Oktar M, Seber E. Acute renal failure: a common manifestation of leptospirosis. Ren Fail 2004 November 01;26(6):655-661.

(5) Middel M. Een zeldzaam grote muizenplaag. 2019; Available at: https://www.nrc.nl/nieuws/2019/08/11/de-muis-is-moeilijk-te-stoppen-a3969766. Accessed 01/02, 2020.

(6) Hartskeerl R. RIVM richtlijn leptospirose. 2019; Available at: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/leptospirose. Accessed 01/02, 2020.

(7) Picardeau M, Bertherat E, Jancloes M, Skouloudis AN, Durski K, Hartskeerl RA. Rapid tests for diagnosis of leptospirosis: current tools and emerging technologies. Diagn Microbiol Infect Dis 2014 January 01;78(1):1-8.

(8) Limmathurotsakul D, Turner EL, Wuthiekanun V, Thaipadungpanit J, Suputtamongkol Y, Chierakul W, et al. Fool’s gold: Why imperfect reference tests are undermining the evaluation of novel diagnostics: a reevaluation of 5 diagnostic tests for leptospirosis. Clin Infect Dis 2012 August 01;55(3):322-331.