Contrastnefropathie: het is niet zo zwart-wit!

We hebben al eerder aandacht geschonken aan de interessante relatie tussen contrasttoediening en acute nierschade. In de post over de AMACING studie hebben we gezien dat vooraf niet hydreren non-inferieur was tegenover wel prehydreren voor electieve contrasttoedieningen. Om een welgefundeerde mening te vormen nemen we nu een uitgebreidere maar behapbare duik in de contrastnefropathie-literatuur! Want hoe zit het nu écht?

Casus

Tijdens je dienst op de SEH ga je een 66-jarige patiënte beoordelen met dyspnoe en thoracale pijn. Ze heeft in haar voorgeschiedenis hypertensie en chronische nierfunctiestoornissen. De klachten zijn een paar uur geleden ontstaan. Bij beoordeling zie je een niet acuut zieke patiënte met vesiculair ademgeruis over alle longvelden en de volgende controles: ademfrequentie 22, RR 133/85 mmHg, P95 bpm, T 37.8. Het lab toont leukocyten 8.0, CRP 5 en een eGFR van 27. Het ECG en de X thorax laten geen bijzonderheden zien. Je besluit een D dimeer te bepalen; welke 1300 blijkt te zijn. Je wil een CTA pulmonalis maken wegens je verdenking op een longembolie, maar hoe zat het ook alweer met pre- of posthydratie bij het geven van contrast bij patiënten met nierfunctiestoornissen?

Wat zeggen de internationale richtlijnen?

Een goed startpunt voor een antwoord op deze vraag is natuurlijk een kijkje in de (internationale) richtlijnen. Die uit de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk adviseren beiden om profylaxe toe te passen bij patiënten met een eGFR onder de 30 ml/min/1,73m^{2 1,2}. De Amerikaanse richtlijn geeft verder aan dat geen profylaxehydratie hoeft worden gegeven bij een (stabiele) eGFR> 30 , en bij patiënten met verhoogd risico op acuut hartfalen als gevolg van vochttoediening. Dialysepatiënten met een restdiurese van minder dan 100cc/dag worden beschouwd als vergelijkbaar met  patiënten met een eGFR < 30, en behoeven dus wel profylaxe¹. De grens van eGFR < 30 dient ook gehanteerd te worden bij patiënten met diabetes mellitus¹. Beide richtlijnen benadrukken dat beeldvorming in de acute situatie niet vertraagd mag worden door het controleren van de nierfunctie^1,2.
Over het algemeen is het advies om gedurende één uur te prehydreren en gedurende drie tot twaalf uur te posthydreren, en dat dit moet worden gedaan met intraveneus NaCl 0.9% of natriumbicarbonaat (NaBic). Hydratie kan zowel met een fixed dosis (500mL) worden gedaan, als  met een variërende hoeveelheid van 1-3 ml/kg/uur. Daarnaast dient nefrotoxische medicatie gestaakt te worden bij patiënten met een eGFR < 30¹ en wordt consultatie van een nefroloog geadviseerd bij patiënten die dialyseren of die een niertransplantatie in de voorgeschiedenis hebben². 

En de Nederlandse richtlijn?

De Nederlandse richtlijn van de Vereniging voor Radiologie komt hier grotendeels mee overeen³. In deze richtlijn wordt ook geadviseerd om patiënten met een eGFR < 30 te beschouwen als hoogrisico groep voor het ontwikkelen van post-contrast acute nierschade (PC-AKI)³. Adviezen omtrent deze patiëntengroep zijn: geef voorafgaand aan contrast profylactische hydratie, houd de patiënt zo veel mogelijk euvolemisch, betrek de nefroloog, en staak NSAID’s en metformine. Andere nefrotoxische medicatie zoals ACE-remmers, angiotensie II receptorantagonisten of diuretica dienen eventueel in overleg met een nefroloog ook tot nader order gestopt te worden. Deze adviezen gelden zowel voor patiënten met beide nieren in situ als voor patiënten met een goedwerkende mononier of met een status na niertransplantatie. Bij patiënten met chronische dialyse hoeft het dialyseschema niet aangepast te worden. Wat betreft hydratieschema’s kan één van de volgende twee opties gebruikt worden, zonder duidelijke voorkeur³: 

1. enkel prehydratie met NaBic 1.4% (3ml/kg) gedurende 1 uur voorafgaande aan contrasttoediening; 
2. zowel pre- als posthydratie: NaBic 1.4% (3ml/kg of 250 ml totaal) gedurende 1 uur voorafgaande aan contrasttoediening + 1 ml/kg/u of 500ml totaal gedurende 6 uur na contrasttoediening. 

Kennislacunes

Hoewel de adviezen duidelijk lijken, blijkt bij nader onderzoek dat er veel belangrijke kennislacunes bestaan op meerdere vlakken! In de Nederlandse richtlijn wordt benoemd dat er op basis van de huidige literatuur nog onduidelijkheid bestaat over onder andere³: 

• de geldigheid van het serum creatinine om het risico op PC-AKI in te schatten; 
• het meest optimale hydratieschema (timing en volume¹);
• de voor- en nadelen van orale versus intraveneuze hydratie;
• welke patiëntgerelateerde factoren het risico op PC-AKI beinvloeden;
• of patiënten met niertransplantatie een verhoogd risico hebben op PC-AKI;

Bovendien is het zelfs nog niet duidelijk of er een verschillend risico bestaat op PC-AKI tussen patiënten die wel en geen profylactische hydratie krijgen³! 

Er bestaan nog veel belangrijke kennislacunes op meerder vlakken

Ook de internationale richtlijnen ontwaren dezelfde kennislacunes^1,2. Interessant genoeg wordt in de Engelse richtlijn nog benoemd dat de eGFR afkapgrens van 30, vanwege gebrek aan literatuur, vooralsnog expert based is²…  Eén van de zaken waar wel best ‘hard’ bewijs voor bestaat volgens de Amerikaanse richtlijn, is dat een lange posthydratie tot 12 uur na contrasttoediening het risico op contrast-associated AKI (CA-AKI) verkleint ten opzichte van kortere posthydratie¹. 

Problemen met het wetenschappelijk ‘bewijs’ 

Veel kennis over contrastnefropathie is afkomstig van studies over coronairangiografie, waarbij over het algemeen hoge volumes contrast worden gegeven en waarbij geen controlegroep beschikbaar is (voor angiografie is immers altijd contrast nodig)^3,4. Bovendien is een groot deel van deze studies uitgevoerd met een heterogene patiëntenpopulatie, waarbij nog onvoldoende onderscheid gemaakt is tussen verschillende risicogroepen¹. Deze studies zijn dus suboptimaal als basis voor richtlijnen over CT-gerelateerd contrast.

Verder is het opvallend dat de weinige (observationele) studies die kijken naar contrast induced AKI (en die dus middels passende controlegroepen meer waarschijnlijk een causaal verband bestuderen), geen verband aantonen tussen contrasttoediening en acute nierfunctiestoornissen¹! Sommige studies laten wel een verhoogd risico zien op CI-AKI bij patiënten met een eGFR < 30, maar deze analyses zijn vaak underpowered en lopen sterk uiteen wat betreft de mate van verhoging van het risico op AKI (AKI 0-17%)¹. 

Maar heel weinig studies bestuderen het causale verband tussen contrasttoediening en acute nierinsuffciëntie..

Daarnaast hebben de studies vaak veel last van confounding door hun observationele design. En RCT’s, waarbij beter onderscheid kan worden gemaakt tussen CI-AKI en CA-AKI bij patiënten met een eGFR<30, bestaan niet¹. Kortom, echt gedegen onderzoek over contrast als veroorzaker van acute nierinsufficientie is nog niet beschikbaar. Wel is er een aantal meta-analyses die een poging doen om zaken op te helderen. Daar gaan we nu kort op in.

Wat vertellen de meta-analyses?

Om maar met het meest opvallende te beginnen: vijf meta-analyses lieten geen significant verschil zien in het optreden van acute nierfunctiestoornissen tussen patiënten die een contrast-enhanced CT (CECT) ondergingen versus patiënten die een blanco CT kregen^4–8. In alle geincludeerde studies was de primaire uitkomst ‘acute nierfunctiestoornis op korte termijn’ (overwegend binnen 48-72 uur) na het verrichten van de CT. Je zou hiermee de conclusie kunnen trekken dat contrasttoediening dus in elk geval voor de korte termijn niet uitmaakt. Echter, bij deze meta-analyses moet een aantal kanttekeningen worden geplaatst: bij de meeste geïncludeerde studies bestond risico op selectiebias door de retrospectieve opzet (ernstig zieke mensen hebben mogelijk vaker een CECT gekregen vanwege de spoedsituatie); de hydratiestrategieën zijn vaak niet beschreven; en de heterogeniteit was hoog in een aantal meta-analyses. Dit laatste betekent dat de opzet en de patiëntenpopulaties van de studies onderling slecht vergelijkbaar waren en het poolen van de data voor de meta-analyse dus ook een uitdaging vormt. Ook kun je je afvragen of nierfunctiestoornissen na 48-72 uur een goede uitkomstmaat is: voor een patiënt is de langetermijnconsequentie interessanter, en of iemand aan de dialyse raakt of niet. 

In drie van de vijf meta-analyses is ook gekeken naar patiënten met pre-existente nierfunctiestoornissen versus patiënten zonder pre-existente nierfunctiestoornissen. Hierbij werd geen verschil gevonden in achteruitgang van nierfunctie na contrasttoediening ^5,6,8. Echter, in alle drie de gevallen is dit het resultaat van subgroepanalyses, waardoor voorgaande conclusie helaas op basis van kleine aantallen is getrokken. Bovendien was de grootte van de patiëntgroepen en het stadium van nierfalen in twee van de drie meta-analyses onduidelijk^5,6.

Samengevat, het lijkt erop dat contrast wellicht minder schadelijk is voor de nieren dan vaak gedacht, maar ook de meta-analyses geven nog geen sluitend antwoord of contrasttoediening in het kader van een CT een verhoogd risico geeft op langetermijnsnierschade.

Ook de meta-analyses geven helaas geen sluitend antwoord.

‘Nieuw’ soort studie: een Goulden greep?

Zoals gezegd geven de beschikbare meta-analyses weinig duidelijkheid over de langetermijneffecten op de nierfunctie, terwijl dit voor patiënten misschien wel het belangrijkste is. Echter, vorig jaar is een studie gepubliceerd die deze vraag mogelijk verder opheldert. Goulden et al. is één van de eerste studies die naar de invloed op nierfunctie kijkt op de lange termijn (zes maanden na SEH-bezoek), én die een andere studieopzet hanteert dan de vaakgebruikte retrospectieve (soms propensity matched) studie⁹. In de studie van Goulden ging het om patiënten die verdacht werden van een longembolie bij wie een D dimeer geprikt werd, en die daarna mogelijk een CTA pulmonalis kregen. Er werd gebruik gemaakt van een zogenaamd regression discontinuity design, wat inhield dat er een afkapwaarde werd gehanteerd waaromheen patiënten binnen een bepaalde bandbreedte geïncludeerd werden. In dit geval werd een D dimeer afkapwaarde van 500ng/mL gehanteerd en patiënten met een D dimeer van 80 ug/ml – 1190 ug/ml werden geïncludeerd. De hypothese achter deze methode is dat patiënten binnen deze bandbreedte grotendeels gelijk zijn wat betreft patiëntkarakteristieken, en dat de resultaten dus minimaal worden beïnvloed door confounders. In totaal werden 29.830 patiënten binnen deze bandbreedte geïncludeerd en inderdaad: patiënten aan beide zijden van de afkapwaarde van 500ng/mL waren wat betreft potentiele confounders gelijk. Na zes maanden werd er geen significant verschil gevonden in nierfunctie tussen de groep patiënten die een CTA pulmonalis had gehad en de controle groep die geen CTA had gehad (eGFR -0.4; 95% CI: -4.9 – 4.0). Ook dit design is niet perfect, maar geeft wel een verfrissende kijk op een oude vraag.

De literatuur kort samengevat 

Concluderend kijken de meeste studies naar nierfunctiestoornissen op de korte termijn en laten ze geen duidelijk causaal verband zien tussen toediening van contrast en acute nierfunctiestoornissen. Sommige studies laten een verhoogd risico op contrastnefropathie zien bij patiënten met een eGFR <30, maar deze analyses zijn van beperkte kwaliteit en confounding is een groot probleem door de observationele aard van veel onderzoeken. Bovendien is het nog altijd onduidelijk wat de beste hydratiestrategie is. De huidige richtlijnen baseren zich op de best beschikbare data, maar we weten na het lezen van deze post dat dit niet de beste kwaliteit data is, en dat veel adviezen dus nog steeds ‘expert based’  zijn. De resultaten van Goulden et al. schijnen een ander licht op de huidige adviezen, maar er zijn ongetwijfeld meer studies nodig zijn om de richtlijnen te veranderen. What about RCT’s?

Toekomst

Wel, daar zullen we nog even op moeten wachten. Recent is het studieprotocol van de INCARO studie gepubliceerd¹⁰. Dit is een RCT in Finland die patiënten gaat includeren met een eGFR tussen de 15 en 45 en die een spoed CT abdomen of CT total body moeten krijgen. Deze patiënten worden gerandomiseerd tussen blanco CT en CECT. De primaire uitkomst is mortaliteit en renal replacement therapy binnen 90 dagen na CT. Secundaire uitkomstmaten zijn onder andere AKI binnen 72 uur en orgaanfalen 48 uur na CT. De auteurs verwachten dat de inclusie drie jaar zal duren. De resultaten van deze studie zullen waarschijnlijk bijdragen aan het aanpassen of bevestigen van de huidige richtlijnen, maar tot die tijd zullen we het moeten doen met wat we hebben!

Goed nieuws: de eerste RCT met spoedpatiënten is in de maak! 

Terug naar de casus

Terug naar onze 66 jarige patiënte. Volgens de huidige richtlijn vragen we de nefroloog in consult en starten we met prehydratie met 3ml/kg NaBic gedurende een uur voordat we de CTA verrichten. Na het raadplegen van de richtlijnen, en het lezen van deze blogpost, weet je dat er echter twijfels bestaan over de noodzaak van deze profylaxe. Wellicht vinden we over een paar jaar dat we het risico op contrastnefropathie al deze tijd fors hebben overschat. Maar voor nu blijft het verstandig om behoedzaam te zijn bij patiënten met een kwetsbare nierfunctie.

Bottomline

De huidige richtlijnen adviseren profylactische hydratie voor contrast-enhanced CT bij patiënten met een eGFR <30. Echter, er bestaan veel kennislacunes binnen het onderliggende bewijs voor de richtlijnen over contrastnefropathie. De beschikbare data zijn vaak afkomstig van oudere studies, met risico op confounding. Meer recente metastudies laten geen duidelijk causaal verband zien tussen contrasttoediening en nierfunctiestoornissen, alhoewel ook bij deze meta-analyses de nodige vraagtekens gezet kunnen worden. Hopelijk geven nieuwe studies, zoals de toekomstige INCARO RCT, meer duidelijkheid over de langetermijn gevolgen van contrasttoediening op de nierfunctie en dus een betere wetenschappelijke basis voor onze richtlijnen. 

Referenties

1. Davenport MS, Perazella MA, Yee J, et al. Use of Intravenous Iodinated Contrast Media in Patients With Kidney Disease:  Consensus Statements from the American College of Radiology and the National Kidney Foundation. Kidney Med. 2020;2(1):85-93. doi:10.1016/j.xkme.2020.01.001

2. NICE guideline. Acute kidney injury: prevention, detection and management. Published 2019. https://www.nice.org.uk/guidance/ng148

3. Radiologie NV voor. Veilig gebruik van contrastmiddelen. 2017. Accessed November 25, 2021. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/veilig_gebruik_van_contrastmiddelen/startpagina_-_veilig_gebruik_contrastmiddelen.html

4. Ehrmann S, Quartin A, Hobbs BP, et al. Contrast-associated acute kidney injury in the critically ill: systematic review and  Bayesian meta-analysis. Intensive Care Med. 2017;43(6):785-794. doi:10.1007/s00134-017-4700-9

5. McDonald JS, McDonald RJ, Comin J, et al. Frequency of acute kidney injury following intravenous contrast medium  administration: a systematic review and meta-analysis. Radiology. 2013;267(1):119-128. doi:10.1148/radiol.12121460

6. Brinjikji W, Demchuk AM, Murad MH, et al. Neurons Over Nephrons: Systematic Review and Meta-Analysis of Contrast-Induced  Nephropathy in Patients With Acute Stroke. Stroke. 2017;48(7):1862-1868. doi:10.1161/STROKEAHA.117.016771

7. Aycock RD, Westafer LM, Boxen JL, Majlesi N, Schoenfeld EM, Bannuru RR. Acute Kidney Injury After Computed Tomography: A Meta-analysis. Ann Emerg Med. 2018;71(1):44-53.e4. doi:10.1016/j.annemergmed.2017.06.041

8. Lee Y-C, Hsieh C-C, Chang T-T, Li C-Y. Contrast-Induced Acute Kidney Injury Among Patients With Chronic Kidney Disease  Undergoing Imaging Studies: A Meta-Analysis. AJR Am J Roentgenol. 2019;213(4):728-735. doi:10.2214/AJR.19.21309

9. Goulden R, Rowe BH, Abrahamowicz M, Strumpf E, Tamblyn R. Association of Intravenous Radiocontrast With Kidney Function: A Regression  Discontinuity Analysis. JAMA Intern Med. 2021;181(6):767-774. doi:10.1001/jamainternmed.2021.0916

10. Räty P, Mentula P, Lampela H, et al. INtravenous Contrast computed tomography versus native computed tomography in  patients with acute Abdomen and impaired Renal functiOn (INCARO): a multicentre, open-label, randomised controlled trial – study protocol. BMJ Open. 2020;10(10):e037928. doi:10.1136/bmjopen-2020-037928

Auteur: Désirée van Deukeren, ANIOS SEH Isala
Reviewer: Maartje Melse, SEH-arts KNMG Isala