Achtergrond

Paracetamol is wereldwijd één van de meest gebruikte middelen waarvan patiënten bewust of onbewust een overdosis nemen. Dit kan resulteren in ernstige morbiditeit en mortaliteit. De belangrijkste complicatie van hoge doseringen paracetamol inname is algemeen bekend: acuut leverfalen. Dit wordt veroorzaakt door de hepatotoxische effecten van de metaboliet N-acetyl-para-benzoquinon-imine (NAPQI). [1] De meest effectieve manier om paracetamol geïnduceerde hepatotoxiciteit te voorkomen, is op tijd beginnen met het toedienen van het ‘anti-dotum’ N-acetylcysteïne (NAC). Sterfte of acuut leverfalen is dan erg zeldzaam indien gestart wordt met NAC binnen 8 uur na een overdosis. [2]

Metabolisatie van paracetamol

Paracetamol (in een therapeutische situatie) wordt grotendeels omgezet via processen van glucuronidering en sulfatering in de lever. Een klein deel (< 5%) wordt door CYP450 (vooral CYP2E1) omgezet tot een zeer reactieve metaboliet, N-acetyl-p-benzoquinonimine (NAPQI). Dit radicaal heeft een sterke affiniteit voor sulfhydrielgroepen en wordt in aanwezigheid van hepatisch glutathion tot (niet- toxisch) cysteïne en mercaptuurzuurmetabolieten geconjugeerd. Bij overdosering treedt er echter een verzadiging op van de twee belangrijkste omzettingsroutes en dit heeft als gevolg dat er via de CYP450-route een overmaat aan NAPQI ontstaat. Bij uitputting van de glutathion voorraad stijgt het ongebonden NAPQI wat leidt tot levercelnecrose. Hier komt NAC dus om de hoek kijken.

Figuur 1: De verschillende mechanismes achter de werking van NAC bij een paracetamol intoxicatie

Hoe werkt NAC?

N-acetylcysteïne is een derivaat van het natuurlijke aminozuur cysteïne, dat dient als substraat voor de synthese van glutathion. De therapeutische werking berust op een aantal mechanismes; zie hiervoor figuur 1.

Ten eerste kan NAC binden met NAPQI, waarna het wordt omgezet in de niet-toxische cysteïne- en mercaptuurzuurmetabolieten. Verder fungeert het als een glutathion precursor en glutathion vervanger/ alternatief, waardoor de beschikbaarheid van glutathion toeneemt. Daarnaast wordt er door NAC indirect minder NAPQI gevormd doordat de sulfateringsroute wordt gestimuleerd.
Ook heeft NAC in de late fase van een paracetamol intoxicatie gunstige effecten onder andere door het wegvangen van vrije zuurstofradicalen. [1-3]

Verschillen in behandeling

De benadering van paracetamol intoxicaties varieert wereldwijd in die zin dat er verschillen zijn in de definitie wat een toxische dosis is, het moment van starten met NAC, het doseerschema van NAC (startdosis en vervolgdosis) en de duur van behandeling.

Het Rumack-Matthew nomogram en de 100- en 150 behandelingslijnen

In de meeste landen is de beslissing om een patiënt te behandelen met NAC op basis van de paracetamol concentratie in het bloed. Bij de acute paracetamol intoxicaties wordt meestal het Rumack-Matthew nomogram gebruikt. Door het uitzetten van de gemeten paracetamol concentratie (in µg/ml = mg/L of µmol/L) in relatie tot het vermoedelijke tijdstip van inname geven paracetamol spiegels boven een gehanteerde lijn de noodzaak voor NAC-behandeling aan in verband met het risico op hepatotoxiciteit.

Welke lijn uit het nomogram gebruikt wordt verschilt alleen internationaal, zoals figuur 2 laat zien. In onder andere Nederland, Australië en de Verenigde Staten wordt gestart met NAC als de paracetamolspiegel op t=4 uur na ingestie gelijk of hoger is dan 150 µg/ml (de 150-lijn). Daarentegen wordt iedere patiënt in het Verenigd Koninkrijk al behandeld met NAC vanaf een paracetamol concentratie van 100 µg/ml (de 100-lijn). [4]

Figuur 2. Internationale verschillen in ‘behandelings-lijnen’ in het Rumack Matthew Nomogram bij acute paracetamol intoxicaties. Aangepast van Levine et al. [4]

Dosisaanpassing bij hoog risicopatiënten (of niet)

In Nederland wordt behandelen bij een lagere paracetamolconcentratie dan de 150-lijn alleen geadviseerd voor patiënten die behoren tot een zogenaamde hoog risicogroep, zoals chronisch alcoholgebruik, leverinsufficiëntie, slechte voedingstoestand en/of gelijktijdig gebruik van CYP2E1 activerende medicatie. Hepatoxiciteit zou bij deze patiënten bij een lagere ingestiedosis kunnen optreden. Het NVIC noemt als grenswaarde voor de hoog risicogroep een 4 uurs paracetamolconcentratie in het bloed van 100 mg/L en de website van Toxicologie.org een concentratie van 75 mg/L. Ook al komt uit de literatuur niet eenduidig naar voren dat dit beter is en kunnen in principe alle acute paracetamol-intoxicaties volgens de standaard 150-lijn in het nomogram behandeld worden. [5,6]

In ons Isala-protocol wordt dezelfde behandelingsdrempel aangehouden voor de hoog risico- als de ‘gezonde’ groep (i.e. t=4 uur paracetamolconcentratie ≥ 150 mg/L), maar geldt voor de hoog risicopatiënt een lagere ingestiedosis om alvast te starten met NAC in afwachting op de paracetamolspiegel. Voor de flowcharts uit ons Isala-protocol klik hier.

Ook in Australië is de behandelingsdrempel voor gezonde en de hiervoor genoemde hoog risicopatiënten niet verschillend (bij beiden ≥ 150-lijn). Wel verhogen ze hun onderhoudsdosering indien er sprake is van een massale paracetamol ingestie met paracetamolconcentraties > 2 keer zo hoog als de 150-lijn [7].

Zie ook verderop in deze post bij ‘Richtlijn Australië en Nieuw-Zeeland’ en figuur 3.

Protocol Nederland (Isala)

Er zijn dus veel verschillen tussen de behandelingsregimes, zowel nationaal als internationaal. In het Isala behandelen we acute paracetamol intoxicaties volgens een eigen protocol dat in grote lijnen overeenkomt met de behandelinformatie op Toxicologie.org en het Nederlandse Vergiftigingen informatiecentrum (NVIC). [5,6]

Namelijk, we geven in het eerste uur een bolus van 150 mg/kg en vervolgen daarna met 75 mg/kg iedere 4 uur tot de paracetamolspiegel niet meer aantoonbaar is (< 5 mg/L), maar tenminste 24 uur. Indien dan volledig wordt uitbehandeld is de totaaldosering 600 mg/kg in 25u (zie ook figuur 4).

3 Bag regime

Daarentegen is de totaaldosering met het internationale 3 bag regime 300 mg/kg in 20-21 uur. De eerste bolus (150 mg/kg) wordt in < 60 minuten gegeven, waarna wordt overgegaan op 50 mg/kg voor 4 uur en vervolgens 100 mg/kg over 16 uur (zie ook figuur 4).

Dit 21 uurs protocol is decennialang in diverse landen toegepast, waaronder het Verenigd Koninkrijk en wordt nog steeds op diverse plekken gebruikt. Destijds is het arbitrair vastgesteld op basis van grof geschatte paracetamol-halfwaardetijden; serum concentraties waren toen nog niet makkelijk te bepalen in de meeste ziekenhuizen. [8,9]

Nieuwe inzichten

In de afgelopen jaren zijn verschillende nieuwe NAC-regimes gepubliceerd. Hoewel iedere studie weer net een andere variatie in het protocol aanbracht, hebben ze een gezamenlijk doel: het verminderen van het aantal bijwerkingen, het versimpelen van het doseerschema en/of het verkorten van de behandelingsduur. 

Minder bijwerkingen met een lagere startdosering

In 2014 toonden Bateman et al. in hun studie aan dat een aangepast 2 bag-12 uurs NAC-regime resulteerde in minder bijwerkingen als braken en anafylactoïde reacties versus het destijds geldende standaard 3 bag regime. Het ging om een kleine RCT uitgevoerd in 222 patiënten in het Verenigd Koninkrijk. Het doseerschema in het 12 uurs regime begon met een startdosering van 100 mg/kg in 2 uur (bag 1), gevolgd door 200 mg/kg in 10 uur (bag 2). Dit werd vergeleken met het 3 bag regime (waarbij de oplaaddosering in 15 minuten werd gegeven). Bij beide regimes was de totaaldosering dus gelijk, i.e. 300 mg/kg, maar is de startdosering lager met een veel hogere continue onderhoudsdosering per uur in het aangepaste regime. Het aantal patiënten met een ALT- stijging van meer dan 50% was niet verschillend tussen beide regimes (geen poweranalyse voor verricht). [10]

Op basis van de hypothese dat een langzamere aanvangssnelheid van NAC het aantal bijwerkingen vermindert, werd in Australië in 2016 door Wong et al. een retrospectieve studie uitgevoerd (n=599). De behandeling met een 2 bag-20 uurs regime werd vergeleken met het 3 bag regime. Bij beiden was de totaaldosering 300 mg/ kg in 20-21 uur, maar bij het 2 bag regime was de startdosering 200 mg/kg in de eerste 4 uur (in plaats van 150 mg/kg in 1 uur), gevolgd door 100 mg/kg in 16 uur.

Hun conclusie was dat er minder anafylactoïde reacties werden gezien in het 2 bag regime versus het 3 bag regime (10% vs 4.3%, p=0.02). De hepatotoxiciteit was hetzelfde (5.2% vs. 4.3%, p=0.068), maar hiervoor was niet gepowered. [11] 

Ditzelfde werd in 2018 zowel in Sydney door McNulty et al. als in Denemarken door Schmidt et al. dunnetjes overgedaan met respectievelijk 476 en 767 patiënten waarbij wederom werd geconcludeerd dat de bijwerkingen van NAC minder voorkwamen met gelijke hepatotoxiciteit bij het ‘twee-zaks-beleid’. [12,13] Daarnaast waren er ook minder onderbrekingen en dus vertragingen in de behandeling. [13]

Simpeler: 2NAC

In 2020 presenteerde opnieuw Wong et al. data van hun grote Australische multicenter observationele 2NAC-studie ten aanzien van de klinische effectiviteit van het 2 bag versus het 3 bag regime bij acute paracetamol intoxicaties. De primaire uitkomstmaat was de incidentie van acute leverschade gedefinieerd als een piek ALAT >150 IU/L tijdens opname en > 2 baseline ALAT bij opname. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere incidentie van hepatotoxiciteit (ALAT > 1000 IU/L), piek INR en NAC gerelateerde bijwerkingen.

Tijdens de studieperiode waren er totaal 6419 paracetamol intoxicatie presentaties, waarvan 2763 patiënten NAC kregen. Na toepassen van de inclusiecriteria werden 1300 patiënten behandeld met het 2 bag regime en 911 patiënten met het 3 bag regime. De meest voorkomende presentatie was een acute single paracetamol overdosis (n=2086).

Voor hun primaire non-inferiority analyse werden de patiënten met een acute single overdosis en een serum paracetamol concentratie 4-8 uur post ingestie geselecteerd (n=1003 met 2 bag regime, n=783 met 3 bag regime).

De uitkomst: er bleek geen significant verschil tussen de twee behandelregimes maar het 2 bag regime gaf wel degelijk minder NAC gerelateerde bijwerkingen [14].

Richtlijn Australië en Nieuw-Zeeland: Implementatie van het 2 bag regime

Sinds de 2NAC-studie is het 2 bag regime opgenomen in de nieuwe richtlijnen voor de behandeling van paracetamol intoxicaties in Australië en Nieuw-Zeeland en is het 3 bag regime verlaten. [7]

Het Australische beleid kenmerkt zich in vergelijking met de Nederlandse situatie door een lagere startdosering per kg per uur gedurende de eerste 4 uur van behandeling en vooral in de 16 uur hierna (bag 2) door een relatief lage onderhoudsdosering van 6,25 mg/kg/uur (in Nederland is dat 18,75 mg/kg/uur).

Zie ter verduidelijking ook figuur 4 met het overzicht van de verschillende NAC- regimes.

Massive intoxication

De onderhoudsdosis van bag 2 wordt verhoogd indien er sprake is van een zogenaamde massale intoxicatie, dit is in een minderheid van de patiënten het geval.

Bij een massale paracetamol overdosis gedefinieerd in hun richtlijn als ingestie van ≥30 gram of 500 mg/kg of een paracetamolconcentratie ≥ 2 maal zo hoog als de 150- nomogramlijn is de huidige aanbeveling om de dosering van bag 2 te verdubbelen van 100 mg/kg naar 200 mg/kg in 16 uur (i.e. 12,5 mg/kg/uur). Patiënten met zelfs een hogere concentratie (≥ 3 maal het nomogram) hebben mogelijk baat bij een nog hogere dosis en het advies is om deze met een klinisch toxicoloog te bespreken. [7]

Figuur 3. Behandelingslijnen met ophoging van de NAC- onderhoudsdosering bij massive intoxications. Aangepast van https://litfl.com/paracetamol-toxicity/

Simpeler en korter: NACSTOP en SNAP

NACSTOP

De NACSTOP- trial door Wong et al. in 2019 combineert eigenlijk de voordelen van korter behandelen met de voordelen van een simpelere behandeling middels een verkort, i.e. een 12 uurs in plaats van 20 uurs, 2 bag regime in een gedefinieerde laag risicogroep. Deze groep werd geselecteerd op basis van serieel bloedonderzoek (ALAT, creatinine, paracetamol spiegel) bij binnenkomst en na 12 uur NAC-behandeling.

In deze multicenter, open-label, cluster controlled- trial werden 50 patiënten behandeld middels een 12uurs- 2 bag regime (200 mg/kg over 4 uur gevolgd door 6,25 mg/kg/uur). Na 12 uur van behandeling, dus na 8 uur van de 2e zak en totaal 250 mg/kg acetylcysteïne werd het bloedonderzoek herhaald. Bij een ALAT < 40IU/L, een normaal creatinine en een paracetamolconcentratie < 20 mg/L werd de NAC- behandeling gestaakt. Indien er sprake was van een afwijkend 12 uurs lab werd patiënt geëxcludeerd uit de studie en de resterende dosis gecontinueerd voor de volledige 300 mg/kg. De 12 uurs groep werd vergeleken met 50 patiënten die 300 mg/kg in 20 uur kregen (het volledige 2 bag regime). Hun primaire uitkomstmaat was leverschade 20 uur na start NAC- behandeling. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere incidentie van hepatotoxiciteit (ALAT > 1000 IU/L), piek INR en medicatie gerelateerde bijwerkingen.

In beide groepen ontwikkelde geen enkele patiënt leverschade of hepatotoxiciteit en follow up was in alle patiënten ongecompliceerd. Interessant hierbij is dat 20% van de patiënten een initiële paracetamol concentratie van >200 mg/L had en desondanks voldeed aan de inclusiecriteria na 12 uur om te staken met acetylcysteïne.

Hun conclusie was dat beide behandeltrajecten even effectief waren.
Stoppen met NAC gebaseerd op bloedonderzoek na 12 uur van behandeling is haalbaar en waarschijnlijk veilig in een geselecteerde laag risicogroep met een acute paracetamol intoxicatie. [16]

SNAP

In 2019 presenteerde Pettie et al. de Britse ervaring van een verkort en versimpeld behandelregime: de observationele SNAP-studie, die we in deel 1 op fanofEM als Journal Club uitgebreid hebben behandeld. [17]

De effectiviteit van het SNAP regime wordt vergeleken met het (standaard) 21 uurs regime in een niet-geselecteerde groep patiënten met een (acute single, staggered of therapeutic excess) paracetamol intoxicatie.

Met het SNAP-regime was het NAC-infusie schema: (bag 1) startdosering 100 mg/kg in 2 uur, daarna (bag 2) 200 mg/kg in 10 uur. In totaal: 300 mg/kg in 12 uur.
Hierna kon de acetylcysteïne worden gestaakt indien aan de stopcriteria werd voldaan: INR 1.3 of minder, ALAT < 100 u/l en niet meer dan verdubbeld dan bij start toediening en een paracetamolconcentratie < 20 mg/l. Zo niet, dan werd NAC gecontinueerd met (bag 3) 200 mg/kg in nogmaals 10 uur. De primaire uitkomstmaat was hepatotoxiciteit of leverfalen, gedefinieerd als een piek ALAT van > 1000 u/l. De secundaire uitkomstmaat was het voorschrijven van antihistaminica als een indirecte maat voor de incidentie van anafylactoïde reacties.

Hun conclusie was dat het SNAP regime even effectief bleek als de standaardtherapie in het voorkomen van leverschade bij paracetamol intoxicaties, maar een reductie geeft in het voorschrijven van antihistaminica.

Extrapoleerbaarheid van SNAP naar de Nederlandse situatie

Zoals we al eerder hebben aangehaald start men in het Verenigd Koninkrijk met NAC al vanaf de 100-lijn in het Rumack-Matthew nomogram.
Ruim 42% van de patiënten had in de SNAP een t4 uurs- paracetamolconcentratie tussen 100-149 mg/L, een groep die wij in principe niet zouden behandelen vanwege het enorm lage risico op leverschade.

Desondanks als we in deze studie kijken naar de voor ons relevante subgroep, de patiënten boven de 150-lijn van het nomogram (n=959) dan zijn er ook geen verschillen tussen beide regimes wat betreft hepatoxiciteit (maar hiervoor was niet gepowered).

Bovendien is het interessant om te zien dat in deze studiepopulatie een groot gedeelte uit de nomogramgroep 150-199 genoeg heeft aan een 2 bag- 12 uurs SNAP behandeling.
In vergelijking met de Nederlandse totaaldosis na 12 uur behandeling (ruim 350 mg/kg) is de totaaldosis van 12 uur SNAP (300 mg/kg) niet extreem lager. Daarbij is de onderhoudsdosering en ook de vervolgdosering per uur van bag 3, indien er niet aan de stopcriteria voldaan wordt na een behandeling van 12 uur, vrijwel overeenkomend (juist iets hoger) met onze onderhoudsdosering per uur, namelijk respectievelijk 20 mg/kg/ uur in SNAP versus 18,75 mg/kg/uur in Nederland en dus ook de totaaldosis na 22 uur behandeling (bij einde bag 3).
Het verschil zit dus vooral in een lagere startdosering van het SNAP- regime.
Zie ter verduidelijking figuur 4 hieronder met het overzicht van de verschillende NAC- regimes.

Met het oog op de toekomst

Bovenstaande studies zetten aan het denken of ons NAC-regime in Nederland niet anders kan.

De voordelen van een simpeler en korter protocol met een lagere dosering kunnen meervoudig zijn: potentieel minder overgevoeligheidsreacties/ bijwerkingen, minder voorschrijf- en bereidingsfouten, minder arbeidsintensief en bovenal een kortere somatische opname duur.

Welke patiënt heeft welke dosis en welke duur NAC nodig? Om een behandeling op maat aan te bieden zijn internationale datasets, waaronder het neerzetten van een Nederlandse database, internationale samenwerking en een verbeterde risicostratificatie mogelijk op basis van nieuwe biomarkers noodzakelijk.

In het kader van het reduceren van de NAC gerelateerde bijwerkingen lijkt het op basis van de best available evidence (zoals 2NAC, NACSTOP en SNAP) en de ervaring vanuit de nieuwe Australische richtlijn met het 2 bag-20 uurs regime veilig om bij acute paracetamol intoxicaties onze huidige startdosering van 150 mg/kg/uur te verlagen naar 50 mg/kg/uur.

Met betrekking tot een kortere behandelingsduur is in Australië voorgesteld om het 2 bag-20 uurs regime te stoppen na 12 uur acetylcysteïne behandeling (250 mg totaal) op basis van serieel bloedonderzoek in laag risicopatiënten, maar dat verder aangetoond moet worden in grotere aantallen of het net zo effectief/ veilig is als de langere behandeling.

Aangezien bij massive intoxications en/of bij 4 uurs paracetamolconcentraties > 300 mg/L een hogere dosis dan de 6,25 mg/kg/uur is geadviseerd [7, 17-18] en laag risicopatiënten op basis van serieel lab korter behandeld kunnen worden biedt het SNAP-regime met hun onderhoudsdosering van 20 mg/kg/uur op dit moment de beste handvaten om een kortere behandelingsduur te implementeren. Juist omdat het SNAP-regime qua doseringssnelheid (behalve in de start) redelijk vergelijkbaar is met onze situatie. Naar verwachting gaat van onze populatie ook een aanzienlijk gedeelte adequaat behandeld zijn met een 2 bag-12 uurs behandeling (zoals dat nu ook al in de praktijk lijkt). En indien niet wordt voldaan aan de stopcriteria is de NAC-behandeling eenvoudig voort te zetten na 12 uur (bag 3) met een voor ons vergelijkbare vervolgdosering en behandelingsduur.

Kortom, het kan anders met reductie van bijwerkingen door een lagere startdosis, simpeler met een 2 bag regime en korter voor een geselecteerde laag risicogroep op basis van serieel lab.

Figuur 4. Internationaal overzicht van de verschillende NAC- regimes en de infusiesnelheid (mg/kg/uur).

Bottomline 

Internationaal zijn er veel verschillen tussen diverse behandelingsstrategieën van acute paracetamolintoxicaties. Door het verschijnen van nieuwere inzichten rijst de vraag of ons NAC-regime in Nederland niet anders kan.

De voordelen van een simpeler en korter protocol met een lagere dosering lijken meervoudig, zoals minder bijwerkingen, minder arbeidsintensief, maar bovenal een kortere somatische opname duur.

Reductie van bijwerkingen met een lagere startdosering (50 mg/kg/uur)

Op basis van onder andere de NACSTOP, 2NAC en SNAP is in de kliniek gebleken dat zowel een simpeler behandelprotocol (2 bag) als een kortere behandelduur (12 uur) even effectief lijkt als de standaardtherapie voor het voorkomen van leverschade bij paracetamol intoxicaties in laag risicopatiënten op basis van serieel lab, maar dat er minder NAC- gerelateerde bijwerkingen zijn met een startdosis van 50 mg/kg/uur. [14-16]

Simpeler en korter: Tijd voor een 2 bag studiecohort á la SNAP van Nederlandse bodem?

Voor het implementeren van een simpeler en korter protocol in Nederland biedt het 2 bag– SNAP regime op dit moment de beste handvaten. De totaaldosering na 12 uur behandeling en de onderhoudsdosering zijn namelijk redelijk vergelijkbaar met de Nederlandse situatie en naar verwachting zal ook een aanzienlijk gedeelte van onze acute paracetamolintoxicaties hiermee adequaat behandeld zijn. Daarbij kan de acetylcysteïnebehandeling eenvoudig worden voortgezet met een voor ons vergelijkbare vervolgdosering en behandelingsduur, indien er niet voldaan is aan de stopcriteria na 12 uur.

Referenties

  1. Hodgman MJ, Garrard AR. A review of acetaminophen poisoining. Crit Care Clin. 2012; 28: 499-516. Doi:10.1016/j.ccc.2012.07.006
  2. Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, et al. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Biochim Biophys Acta. 2013: 1830:4117-29.
  3. Ferner RE, Dear JW, Bateman DN. Management of paracetamol poisoning. BMJ 2011:342:d2218 
  4. Levine M, Stellpflug S, Anthony FP, et al. Estimating the impact of adopting the revised United Kingdom acetaminophen treatment nomogram in the U.S. population. Clin Toxicol (Phila). 2017 jul; 55)6):569-572. Doi:10.0180/15563650.2017.1291945.
  5. Website van het Nationaal Vergiftigingen Informatie Centrum (NVIC). https://www.vergiftigingen.info. Lijst van behandelingen en protocollen: acetylcysteïne toedienen. Geraadpleegd: augustus 2021.
  6. https://toxicologie.org/paracetamol. Geraadpleegd: augustus 2021.
  7. Chiew AL, Reith D, Pomerleau A, Wong A et al. Updated guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Med J Aust. 2020 Mar;212(4):175-183. PMID:31786822.
  8. Bateman DN, Dear JW, Thanacoody HK, et al. Reduction of adverse effects from intravenous acetylcysteine treatment for paracetamol poisoning: a randomised controlled trial. Lancet 2014; 383(9918):697-704. 
  9. Ferner RE, Langford NJ, Anton C, et al. Random and systematic medication errors in routine clinical practice: a multicentre study of infusions, using acetylcysteine as an example. Br J Clin pharmacol 2001: 52(5):573-7. 
  10. Bateman DN, Dear JW, Thanacoody HK, et al. Reduction of adverse effects from intravenous acetylcysteine treatment for paracetamol poisoning: a randomised controlled trial. Lancet 2014; 383: 697-704. 
  11. A Wong, A Graudins. Simplification of the standard three-bag intravenous acetylcysteine regimen for paracetamol poisoning results in a lower incidence of adverse drug reactions. Clin Tox 2016; 54(2): 115-119. 
  12. R McNulty, JM Elizabeth Lim, P Chandru, et al. Fewer adverse effects with a modified two-bag acetylcysteine protocol in paracetamol overdose. Clin Tox 2018; 56 (7): 618-621. 
  13. LE Schmidt, Rasmussen DN, Petersen TS, et al. Fewer adverse effects associated with a modified two-bag intravenous acetylcysteine protocol compared to traditional three-bag regimen in paracetamol overdose. Clin Tox 2018; 56 (11): 1128 – 1134. 
  14. A. Wong, G Isbister, R McNulty, et al. Efficacy of a two bag acetylcysteine regimen to treat paracetamol overdose (2NAC study). EClinicalMedicine 2020 Mar 19;20:100288
  15. A Wong, R McNulty, D Taylor, et al. The NACSTOP Trial: a multicenter, a cluster-controlled trial of early cessation of acetylcysteine in acetaminophen overdose. Hepatology 2019 (69).
  16. Pettie JM, Caparrotta TM, Hunter RW, et al. Safety and efficacy of the SNAP 12-hour Acetylcysteine Regimen for the Treatment of Paracetamol Overdose. The Lancet 2019 (11) 11-17
  17. Hendrickson RG. What is the most appropriate dose of N-acetylcysteine after massive acetaminophen overdose? Clinical toxicology.
  18. Chiew AL et al. Massive paracetamol overdose: an observational study of the effect of activated charcoal and increased acetylcysteine dose (ATOM-2). Clin Toxicol (Phila) 2017;55(10):1055-65.


Auteurs:
Loes Hegeman, ANIOS SEH
Svenja Haak, AIOS SEH

 

Reviewers:
Peter ter Horst, Ziekenhuisapotheker
Cara Jager, SEH-arts KNMG en toxicoloog ERT io

 

Pin It on Pinterest

Share This