Inleiding

Paracetamol is wereldwijd één van de meest gebruikte middelen waarvan patiënten bewust of onbewust een overdosis nemen, wat kan resulteren in ernstige morbiditeit en mortaliteit. De belangrijkste complicatie van hoge doseringen paracetamol inname is algemeen bekend: acuut leverfalen, wat wordt veroorzaakt door het hepatotoxische metaboliet N-acetyl-para-benzoquinon-imine (NAPQI) [1]. De meest effectieve manier om dit te voorkomen is op tijd beginnen met het toedienen van het ‘anti-dotum’ N-acetylcysteine (NAC) [2]. NAC zorgt namelijk voor een verhoogde concentratie van de metaboliet glutathion, wat het toxische NAPQI inactiveert. 

Artikel

Safety and efficacy of the SNAP 12-hour Acetylcysteine Regimen for the Treatment of Paracetamol Overdose [3]. 

Onderzoeksvraag

Heeft een behandelduur met N-acetylcysteine van 12 uur hetzelfde effect als het standaard 21-uurs toedieningsprotocol (bij eenzelfde totaaldosering van 300 mg/kg) in het voorkomen van leverfalen na een paracetamol intoxicatie? 

Studieopzet

Het gaat om een 4-jaar lange observationele studie, in de ziekenhuizen van Edinburgh, London en Newcastle, die de effectiviteit van het SNAP regime vergelijkt met die van het (standaard) 21 uurs regime in een niet-geselecteerde groep patiënten met een paracetamol intoxicatie.

  • Edinburgh: 2 jaar vóór (28 september 2013 t/m 27 september 2015), en 2 jaar na de introductie van het SNAP regime (28 september 2015 t/m 27 september 2017). 
  • Londen en Newcastle: op 1 juni 2016 werd het SNAP protocol doorgevoerd in London, op 1 oktober 2016 in Newcastle. Ook hier werd 2 jaar geïncludeerd. 

Follow-up duurde tot 30 dagen na ontslag: er werd gekeken naar overlijden aan leverfalen, heropname met leverfalen, transfer naar een transplantatie-unit.

PICO

Patiënten:

Inclusiecriteria 

  • Alle patiënten die NAC nodig hadden voor een paracetamolintoxicatie volgens het huidige behandelprotocol in het Verenigd Koninkrijk, welke is beschreven op www.toxbase.org.

Dat kwam neer op het volgende:

    • Patiënten met een acute eenmalige overdosis (acute single overdose, gedefinieerd als opzettelijke inname tabletten binnen een tijdsbestek van 1 uur) werden behandeld als hun paracetamol concentratie boven de 100 mg/L 4-uurs post-ingestie lijn van het Rumack-Matthews nomogram uitkwam.
    • Patiënten met een accidentele supra-therapeutische overdosis (therapeutic excess)
    • Patiënten met een verspreide overdosis (staggered, gedefinieerd in het artikel als: opzettelijke inname tabletten over meer dan 1 uur) kregen allemaal NAC.

Interventie:

Het SNAP-regime. Hierbij was het NAC-infusie schema: (bag 1) startdosering 100 mg/kg in 2 uur, daarna (bag 2) 200 mg/kg in 10 uur. In totaal: 300 mg/kg in 12 uur. 

Twee uur voor het einde van de behandeling (t=10 uur na start NAC) werd bloed afgenomen en getest op leverfunctie, creatinine, INR en paracetamolconcentratie met dezelfde nationale stopcriteria als de controlegroep (zie verder).

Indien hier niet aan werd voldaan dan werd NAC gecontinueerd met (bag 3) 200 mg/kg over 10 uur.

Onafhankelijk of de behandeling was voortgezet of gestaakt, 20 uur na start toediening van NAC (equivalent aan het tijdstip van het conventionele- 21 uurs regime) werd bloed afgenomen. Noodzaak voor voortzetting van de behandeling (extended treatment) werd aan de hand hiervan bepaald.

Controle:

Het (standaard) 21 uurs regime. Hierbij was het NAC-infusie schema: (bag 1) startdosering 150 mg/kg NAC in 1 uur, daarna (bag 2) 50 mg/kg in 4 uur en (bag 3) 100 mg/kg in 16 uur. In totaal: 300 mg/kg in 21 uur. 

Een uur voor het einde van de behandeling (t= 20 uur) werd bloed geprikt en de behandeling was klaar wanneer werd voldaan aan de nationale criteria om te stoppen met NAC na 21 uur.

Deze stopcriteria waren als volgt (voor zowel interventie- als controlegroep): 

  1. INR 1.3 of minder 
  2. ALAT < 100 u/l en niet meer dan verdubbeld dan bij start toediening. 
  3. Paracetamolconcentratie < 20 mg/l

Note: in Londen en Newcastle hanteerde men een paracetamolconcentratie < 10 mg/l

Outcome:

Primaire uitkomstmaat: 

  • Hepatotoxiciteit of leverfalen. Dit werd gedefinieerd als een piek in het ALAT van > 1000 u/l. 

Note: in het artikel wordt niet genoemd of voor de uitkomstmaat hepatotoxiciteit gepowered is; er moet dus ook van worden uitgegaan dat dit niet gebeurd is.

Secundaire uitkomstmaat:

  • Het voorschrijven van antihistaminica (als een indirecte maat voor de incidentie van anafylactoïde reacties)

Overige analyses: 

Een multivariabele logistische regressieanalyse werd uitgevoerd om de mate van associatie tussen een combinatie van patiënt variabelen en hepatoxiciteit (ALAT >1000) en hepatische synthetische dysfunctie (INR >2) te bepalen.

Patiënten met ontbrekende waarden voor ALT bij presentatie (n=85) en INR bij presentatie (n=417) werden geëxcludeerd, evenals patiënten met een presentatie ALT > 1000 U/L (n=40) en/of INR bij presentatie > 2 (n=39).

De dataset werd gesplitst in acute single overdose met complete data (n= 1549) en staggered overdose en therapeutic excess met complete data (n=1001). Afzonderlijke modellen werden afgeleid van deze 2 sub-datasets.

Ook werd getoetst in het uiteindelijke model of er een verschil zou zijn tussen vroege (< 8 uur na overdosering start NAC) versus late presentaties (> 8 uur na overdosering start NAC) in het SNAP versus het 21 uurs regime. 

Resultaten

(Klik voor vergroting.)

Figuur 1 (aangepast van supplementary figure 1 uit artikel). Overzicht van de behandeling van paracetamol intoxicaties met NAC volgens het 21 uurs regime gedurende 2 jaar en het SNAP regime gedurende 2 jaar in de 3 Britse Ziekenhuizen, Royal Infirmary of Edinburgh (RIE), St Thomas’ Hospital (STH), London and Royal Victoria Infirmary (RVI), Newcastle. Combined: data gecombineerd uit de 3 ziekenhuizen. Het percentage voor extended treatment, ALT>1000 en INR>2 is berekend op basis van het aantal patiënten dat gestart is met NAC (NAC treated).

In totaal zijn er 3340 patiënten in de 3 ziekenhuizen behandeld met NAC (21 uurs: n=1488 en SNAP: n=1852). Afgeleid uit de overzichtstabel van het artikel was dit in 712 patiënten vanwege een staggered overdose, in 547 patiënten vanwege therapeutic excess en dan zou het in de resterende 2081 patiënten vanwege een acute single overdose zijn (waarvan SNAP, n= 1085).

Voor een overzicht van de patiënten-flow van het 21 uurs regime en het SNAP regime zie figuur 1. Wat hierbij interessant zou zijn, maar wat niet in het artikel naar voren komt, is hoeveel patiënten in het SNAP cohort alleen de 12 uurs behandeling gekregen hebben (dus 2 bags), waarbij NAC niet meer werd gecontinueerd. Voor een subgroep (acute single) binnen het SNAP cohort hebben we zelf een inschatting gemaakt op basis van supplementary figure 2 uit het artikel (zie hieronder bij multivariabele logistische regressieanalyse), waarin het aantal gegeven zakken wordt weergegeven per nomogram groep met op de y-as het aantal patiënten. Op basis van die figuur lijkt ruim 70% (geschat 426 uit 600 patiënten) van de acute single overdose een behandeling van 2 zakken gehad te hebben, i.e. 12 uur.

Inzicht in ernst overdosis

 

Edinburgh

21h regime

Edinburgh

12h regime

Londen & Newcastle

21h regime

Londen & Newcastle

12h regime

Single overdose

(median mg/kg (IQR))

 212

(148-294)

217

(151-314)

 250

(175-370)

 

229

(159-333)

 

Repeated overdose

(median mg/kg (IQR))

 145

(109-222)

 151

(113-213)

 180

(117-308)

 170

(119-263)

Tabel 1. Mediane ingestiedosering per type overdosis in de 3 verschillende ziekenhuizen

Wat betreft de ernst van de overdosis geeft deze tabel een overzicht van de mediane ingestie-dosering. Op basis van supplementary table 4 uit het artikel kan verder worden afgeleid dat rond 42% van de patiënten een initiële paracetamolconcentratie hadden tussen de 100-149 mg/L. In deze studie had dus ongeveer 58% van de patiënten een spiegel van 150 mg/L of meer, waarvan 24% tussen de 150-200 mg/L.

Hepatoxiciteit en anti-histaminica

Er was geen verschil in leverschade of synthetische dysfunctie tussen de twee regimes. Hepatotoxiciteit (piek ALT > 1000 U/L) kwam voor bij 64 patiënten (4.3%) in het 21uurs NAC-protocol tegenover 67 patiënten (3.6%) in het SNAP.

Anti-histaminica werden voorgeschreven aan 163 patiënten (11%) in het 21-uurs regime tegenover 37 patiënten (2%) in het SNAP regime met een absoluut verschil van 9% (95% CI 7.3-10.7).

Vóór SNAP regime

(n=1488)

Na SNAP regime

(n=1852)

Absoluut verschil

Hepatotoxiciteit

(piek ALT>1000 U/L)

64 (4.3%) 67 (3.6%)

-0.7%

(95% CI -2.1 tot 0.6)

Voorschrijven

anti-histaminica

163 (11%) 37 (2%)

9%

(95% CI 7.3-10.7)

Tabel 2. Resultaten gecombineerde data van Edinburgh, London & Newcastle

Multivariabele logistische regressieanalyse

Er werd een multivariabele logistische regressieanalyse gedaan om te kijken naar de relatie tussen het protocol en factoren geassocieerd met leverschade. Het behandel regime was bij geen van beiden een significante factor met ALAT > 1000 u/l als uitkomstmaat.

Significante voorspellers voor een piek ALAT > 1000 U/L bij zowel acute single als staggered overdosis waren: 1. paracetamol concentratie bij presentatie 2. ALAT bij presentatie en 3. INR bij presentatie. Aanvullend waren er bij analyse van alleen de acute single overdosis nog twee extra factoren voorspellend (p< 0.05): 4. Een paracetamol not detected – positie op het Rumack-Matthews nomogram (reductie in outcome probability) en 5. Tijd tussen overdosis en start NAC.

Type overdosis

Aangezien patiënten met een staggered overdose en patiënten die met NAC starten > 8 uur na een acute single overdose een hoger risico hebben op leverschade, werd de dataset geanalyseerd op overdosis type. Met betrekking tot het eindpunt ALT > 1000 U/L is er een effect waarneembaar ten voordele van het 21-uurs regime in de 8-24 uurs groep (absoluut verschil 3.7% (0.5-7.2) en een effect ten voordele van SNAP in de staggered groep (absoluut verschil -2.9% (-6.0 tot – 0.6). Echter als er aangepast wordt voor baseline-variabelen dan zijn de verschillen niet significant.

Nomogram positie en aantal zakken (bags)

Daarnaast werd er, aangezien het risico op leverschade groter wordt naarmate de dosis toeneemt, ook gekeken naar nomogram positie. Hierbij waren er geen verschillen tussen de twee NAC- regimes. Ook niet wanneer er gekeken werd naar alleen de patiënten boven de 150-lijn van het nomogram (ALT > 1000: 21h, n=20/485 versus SNAP n=20/474. Absoluut verschil 0.1% (-2.5 tot 2.7)).

Voor de patiënten behandeld volgens het SNAP-regime met een single acute overdosis is gekeken naar het aantal ontvangen zakken (bags) per nomogram groep (zie supplementary figure 2 hieronder). De meest voorkomende frequentie was 2 zakken voor alle nomogram groepen (note: wat dus neerkomt op een totale behandelingsduur van 12 uur met totale NAC- behandeling van 300mg/kg). In de hogere nomogram groepen krijgen meer patiënten een langere NAC-behandeling (> 2 zakken, > 12 uur), wat logischerwijs te verklaren is met de hogere paracetamol spiegel. Desondanks als je kijkt naar de voor ons klinische relevante concentratie (behandeling vanaf de 150-lijn), dan heeft bijvoorbeeld in de 150-199 groep circa 80% van de patiënten genoeg gehad aan een behandeling van 12 uur in deze studie (2 zakken, n= ± 124 patiënten in nomogram group 150-199).

Follow-up

Geen enkele patiënt werd opnieuw opgenomen met leverfalen binnen 30 dagen na ontslag in Schotland. Ook stierf er niemand aan leverfalen binnen 30 dagen na ontslag. Verder was de heropname vergelijkbaar tussen de twee groepen.

Sterke punten

Wat betreft interne validiteit: 

  • De gerapporteerde baseline karakteristieken voor beide groepen zijn nagenoeg gelijk. 
  • De studie is niet voortijdig afgebroken, het protocol is niet veranderd tussentijds. 
  • Het beoordelen van de effectiviteit van NAC-toediening door te kijken naar bloeduitslagen en database input is redelijk objectief te noemen.
  • Er was voor zo ver te beoordelen geen sprake van financiële belangenverstrengeling.

Algemeen: 

  • Er werd een duidelijk onderscheid gemaakt tussen het type overdosis (acute single overdosis, staggered en therapeutic excess) 
  • Alle opeenvolgende patiënten met een paracetamol intoxicatie doen mee (laag risico selectiebias)
  • Er is sprake van een goede follow-up
  • Het is een relevant onderzoek omdat paracetamol intoxicaties veel voorkomend zijn en dit SNAP regime handvaten zou kunnen bieden om een meer geïndividualiseerde NAC-behandeling toe te passen, bijvoorbeeld een kortere behandelingsduur bij laag risicopatiënten en reductie van bijwerkingen door een lagere startdosering.

Limitaties

  • Extrapolatie naar andere landen buiten het Verenigd Koninkrijk: ze gebruiken een veel lagere drempelwaarde om te starten met NAC (namelijk een 4 uurs- paracetamol concentratie van 100 mg/L). Veel andere landen, zoals Australië en wij starten pas bij een concentratie van 150 mg/L. In deze studie had rond 42% van de patiënten een initiële paracetamolconcentratie tussen de 100-149 mg/L. Dit is een populatie die wij niet zouden behandelen en een laag risico op leverschade hebben.
  • De auteurs geven geen duidelijke getallen bij hoeveel patiënten met welk type overdosis NAC gestaakt kon worden na 12 uur op basis van de stopcriteria.
  • In deze studie was er een subgroep van 959 patiënten (n=485, 21 uurs en n= 474, SNAP) met een paracetamol concentratie van 150 mg/L of hoger. Zoals de auteurs al aangaven is de studie niet groot genoeg om te kijken naar het optimale regime voor subgroepen, bijvoorbeeld de patiënten met een grotere overdosis en zijn er grotere vergelijkende studies noodzakelijk.
  • Het voorschrijven van antihistaminica wordt gebruikt als een indirecte maat voor de incidentie van anafylactoïde reacties. Uiteraard is het de vraag of het aantal anafylactoïde reacties op deze manier goed weerspiegeld wordt, maar dat verklaart niet per se het gemeten verschil tussen de regimes. Een verandering in voorschrijfgedrag, bijvoorbeeld als gevolg van introductie van een nieuw regime, waarbij men minder is gaan voorschrijven omdat men zich er bewust van was, zou wel een eventuele verklaring kunnen zijn.
  • Routine clinical practice met zijn nadelen: o.a. confounding factors en meer missing data. Bijvoorbeeld in de patiëntgroep van Edinburgh die behandeld is volgens het SNAP-regime ontbreekt er van 294 patiënten data bij t = 20u na toediening van NAC. Mogelijk gaven de t=10u waarden genoeg vertrouwen om deze niet te herhalen. Bij de meesten ging het om een laag risico op leverschade, maar dit kan niet met zekerheid gezegd worden. Daarentegen laat de follow up zien dat er geen heropnames zijn met leverfalen binnen 30 dagen, wat in ieder geval geen ernstige uitkomst suggereert.
  • De mogelijkheid om snel bloedonderzoek en paracetamolconcentraties te kunnen bepalen om de indicatie voor voortzetten danwel staken van de NAC-behandeling te stellen is noodzakelijk om te hebben voor een ziekenhuis om het SNAP protocol toe te kunnen passen.

Conclusie van de auteurs

Deze studie laat zien dat beide regimes (21 uur versus SNAP) een vergelijkbare effectiviteit hebben met hepatoxiciteit als uitkomstmaat in een groep ‘ongeselecteerde’ patiënten met een paracetamolintoxicatie. Ook laat de studie zien dat er een reductie is in het aantal anafylactoïde reacties in het cohort dat behandeld is middels het SNAP regime. 

Aangezien het SNAP regime korter is dan de huidige behandeling, ligt de focus voor de toekomst op het definiëren van ontslagcriteria na de behandelduur van 12 uur. Tot slot wordt vooralsnog de dosering NAC alleen op basis van het lichaamsgewicht berekend. Meer klinische data en onderzoek zijn nodig om te bepalen welke subgroepen baat hebben bij lagere of hogere doseringen van NAC (zoals patiënten die zich presenteren met een grote overdosis) en/of voorspellende variabelen en/of nieuwe biomarkers kunnen helpen om patiënten met een hoger risico op leverschade te identificeren.

Onze conclusie

Deze Britse observationele studie laat zien dat het 21 uurs NAC-regime en het SNAP-regime vergelijkbare resultaten hebben in het voorkomen van leverschade bij patiënten die zich presenteren met een (acute single, staggered of therapeutic excess) paracetamol overdosis. Daarnaast zijn er mogelijk minder NAC geassocieerde anafylactoïde reacties, aangezien er ook minder antihistaminica voorgeschreven werden in de SNAP groep.

Het is belangrijk om te weten dat men in het Verenigd Koninkrijk NAC behandeling al start vanaf de 100-lijn in het Rumack-Matthew nomogram. In deze studie had ruim 42% een t4 uurs- paracetamolconcentratie tussen 100-149 mg/L. Een groep die wij in principe niet zouden behandelen vanwege het enorm lage risico op leverschade. Als er gekeken wordt naar de voor ons relevante subgroep, de patiënten boven de 150-lijn van het nomogram (n=959) dan zijn er geen verschillen tussen beide regimes wat betreft hepatoxiciteit. Interessant is verder dat van de patiënten, die behandeld waren volgens het SNAP regime, een groot gedeelte uit de nomogramgroep 150-199 niet langer dan 12 uur met NAC behandeld is (i.e. 2 bags, met een startdosering van 100 mg/kg over 2 uur en totaal 300 mg/kg). Daarbij is de vervolgdosering van het SNAP regime (20 mg/kg/ uur), indien niet aan de stopcriteria wordt voldaan na 12 uur, redelijk vergelijkbaar met onze onderhoudsdosering (18,75 mg/kg/uur).

Kortom, het SNAP regime biedt potentieel ook onze populatie een kortere behandelingsduur met mogelijk minder bijwerkingen, maar idealiter is hiervoor meer data en vergelijkend onderzoek beschikbaar in patiënten met hogere paracetamol concentraties en verschillende paracetamol intoxicatie scenario’s om harde conclusies te trekken ten aanzien van het risico op hepatotoxiciteit en veiligheid. 

Bottomline

Het SNAP regime is in de Britse situatie even effectief gebleken als standaardtherapie voor het voorkomen van leverschade bij paracetamol intoxicaties, en geeft daarbij een reductie in het voorschrijven van antihistaminica.

Het biedt bij laag risicopatiënten een kortere behandelingsduur. Op basis van de subgroep (n=959) met een paracetamolconcentratie boven de 150-lijn (n=959) met vergelijkbare resultaten en de met ons vergelijkbare NAC-onderhoudsdosering biedt het handvaten om de behandelingsduur ook voor onze populatie te optimaliseren.

Supplementary table 4

Referenties

  1. Hodgman MJ, Garrard AR. A review of acetaminophen poisoining. Crit Care Clin. 2012; 28: 499-516. PMID: 22998987.
  2. Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, et al. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Biochim Biophys Acta. 2013: 1830:4117-29. PMID: 23618697.
  3. Pettie JM, Caparrotta TM, Hunter RW, et al. Safety and efficacy of the SNAP 12-hour Acetylcysteine Regimen for the Treatment of Paracetamol Overdose. The Lancet 2019 (11) 11-17. PMID: 31317129.


Auteurs:
Loes Hegeman, ANIOS SEH
Svenja Haak, AIOS SEH

 

Reviewers:
Peter ter Horst, Ziekenhuisapotheker
Cara Jager, SEH-arts KNMG en toxicoloog ERT io

 

Pin It on Pinterest

Share This