In deel 1 van deze reeks blogposts bespraken we de definitie van een status epilepticus (>5 minuten durend insult of >2 insulten zonder herstel van bewustzijn) en de eerste medicamenteuze behandeling met benzodiazepinen (midazolam of lorazepam). De toedieningsweg van eerste keus als er geen intraveneuze (i.v.) of intraossale (i.o.) toegang is, is intramusculair, intranasaal of buccaal.

In dit tweede deel van deze serie gaan we in op de volgende stap in de behandeling, oftewel, wat als het insult niet stopt na (herhaaldelijke) toediening van benzodiazepines?

Start anti-epileptica

Indien het insult niet stopt na het herhaaldelijk toedienen van een benzodiazepine, is de eerstvolgende stap in de behandeling het toedienen van anti-epileptica. Volgens de Nederlandse Vereniging van Neurologie (NVN) richtlijn 2018 kan er bij volwassenen worden gekozen voor fenytoïne, levetiracetam of valproïnezuur intraveneus.[1] Er wordt in deze richtlijn geen voorkeur uitgesproken. Dit was vroeger anders, toen fenytoïne als eerste keus werd gezien.

Wanneer een insult niet stopt nadat meerdere keren benzodiazepinen zijn toegediend, moet er gestart worden met een anti-epilepticum.

Waarom is fenytoïne lang middel van eerste keuze geweest?

Fenytoïne is een anti-epilepticum dat voor behandeling van gegeneraliseerde insulten in 1938 werd geïntroduceerd. Op dat moment werd vooral fenobarbital en bromide gebruikt. Zowel fenobarbital als fenytoïne hebben beiden sindsdien lange tijd nog een rol gespeeld in de medicamenteuze therapie tegen epilepsie.

Fenobarbital kwam langzamerhand op de achtergrond vanwege de sederende en andere neurotoxische bijwerkingen.[2] Toen benzodiazepinen meer in opkomst kwamen, was fenytoïne dus allang een bekend, bewezen effectief en veelgebruikt middel.

De andere anti-epileptica in de huidige richtlijn, valproïnezuur en levetiracetam, bestaan veel minder lang dan fenytoïne. De anti-epileptische werking van valproïnezuur werd bij toeval ontdekt en werd pas in 1967 geregistreerd als anti-epilepticum.

Levetiracetam bestaat zelfs nog korter; de intraveneuze vorm pas sinds 2006. Hierna kwam er langzaam data in de vorm van case reports en retrospectief onderzoek, over het succesvol gebruik als add on middel bovenop een benzodiazepine bij een gegeneraliseerde status epilepticus.

Welke anti-epilepticum is middel van eerste keus?

In 2019 zijn er drie studies onder kinderen en volwassenen gepubliceerd over de beste tweedelijnsbehandeling (na adequate dosis benzodiazepinen).

De eerste twee studies bij kinderen hadden de hypothese dat levetiracetam superieur zou zijn. Het zou minder cardiovasculaire bijwerkingen hebben, is makkelijker te bereiden en sneller toe te dienen dan fenytoïne. De laatste studie is ook uitgevoerd bij volwassenen. Alle studies hebben een weldoordacht design, wel hebben ze elk een iets andere onderzoeksvraag.

• EcLiPSE
  De Emergency Treatment with Levetiracetam or Phenytoin in convulsive Status Epilepticus in children (EcLiPSE) onderzocht dit bij kinderen vanaf 6 maanden tot 18 jaar.[3] De primaire uitkomst was de duur vanaf het moment van toedienen van levetiracetam (40mg/kg in 5min) of fenytoïne (20mg/kg in 20min) tot klinisch stoppen van het insult.

  De tijd totdat het medicijn uit de verpakking was en tijd tot start van de infusie bleek gelijk. De mediane tijd vanaf start infusie tot aan de beëindiging van het insult was bij levetiracetam 35 minuten en bij fenytoïne 45 minuten. Dit betrof geen significant verschil.

  De conclusie van de auteurs is dan ook dat levetiracetam mogelijk een goed alternatief kan zijn in het geval van een status epilepticus bij kinderen. 

• ConSEPT
  De CONvulsive Status Epilepticus Paediatric Trial (ConSEPT) (4) studie onderzocht dezelfde middelen (dosering en inloopduur) in ongeveer dezelfde populatie, maar keek 5 minuten nadat de middelen ingelopen waren of het insult beëindigd was.Het percentage dat 5 minuten na het toedienen van het middel stopte was bij levetiracetam 51% en bij fenytoïne 54%. De mediane tijd tot beëindiging van het insult was vanaf toediening 17 minuten in de levetiracetam groep en 22 minuten in de fenytoïne groep.

  De belangrijkste beperking van deze studie is dat dit studiedesign (verschillende inlooptijden) ervoor zorgt dat patiënten in de fenytoïne groep (met inlooptijd van 20 minuten versus 5 minuten voor levetiracetam) meer tijd hadden om het primaire eindpunt te halen. Dit zou een bias in het voordeel van fenytoïne kunnen geven doordat er meer tijd is voor afname van de epileptische activiteit.

  Verder zagen ze in deze studie dat indien het eerste middel faalde, toedienen van het andere middel 50% meer effect had.

  Zij concluderen dat levetiracetam niet superieur is en dat het geven van de middelen achter elkaar overwogen moet worden bij status epilepticus bij kinderen.

Figuur 1. Visual abstract EcLiPSE & ConSEPT studies.

• ESETT
  De laatste studie die de vraag over het beste add-on middel probeert te beantwoorden is de Established Status Epileptic Treatment Trial (ESETT).[5]

  
  De primaire uitkomst was de afwezigheid van klinische tekenen van een insult en verbetering van het bewustzijnsniveau na 60 minuten (bijv. reactie op pijnprikkel) zonder gebruik van additionele middelen of intubatie.

  De trial stopte vroegtijdig na een geplande interim analyse na inclusie van 400 personen (kinderen en volwassenen). Er bleek geen betekenisvol (<1% kans op een significant) verschil tussen levetiracetam (60mg/kg max 4,5g), valproïnezuur (40mg/kg max 3g) en fosfenytoine (20mg/kg max 1,5g). Ook ten aanzien van de adverse events was er geen verschil.

Figuur 2. Visual abstract ESETT trial

Opvallend aan de ESETT trial is dat van de drie middelen slechts ~47% het primaire eindpunt haalden (beëindiging van het insult na 60 minuten zonder noodzaak tot intubatie).

Hierover valt veel te speculeren: deels komt het door de definitie van het primaire eindpunt. Indien er extra middelen worden gegeven of besloten wordt tot intubatie wordt dit eindpunt namelijk al niet gehaald. Deels kan het liggen aan de duur tot het geven van de tweedelijns anti-epileptica. Mediane tijd voordat een patiënt tweedlijns anti-epileptica toegediend kreeg was ~60 minuten! Dit gebeurde in een zeer gecontroleerde setting waarbij direct medicatie en toedieningsinstructie voorhanden waren. We weten dat hoe langer een insult duurt, hoe moeizamer het te couperen is.

In de belangrijke trials rondom de behandeling van status epilepticus is geen verschil  in de effectiviteit aangetoond tussen de verschillende tweedelijns anti-epileptica.

Naar aanleiding van bovenstaande studies zijn er wel een aantal punten die opvallen:

Dosering
Ten opzichte van de Nederlandse situatie worden er hogere doseringen anti-epileptica toegediend. Men geeft 60mg/kg levetiracetam met een maximum van 4500mg, dit in contrast met de 20mg/kg in Nederland. Voor valproïnezuur geldt hetzelfde, bij volwassenen 40mg/kg in de studies versus 25mg/kg in de richtlijn.

Wellicht dat de Nederlandse richtlijn hier gaat veranderen? De American Epilepsy Society hanteert deze hogere doseringen reeds (5) voor zowel volwassenen als kinderen.

Doseringen in internationaal studieverband zijn veelal hoger dan de aanbevolen doseringen in ons Nederlandse protocol. Mogelijk veranderen deze in de nabije toekomst gezien de adviezen in de internationale richtlijnen.

Intubatie
Dit bleek nodig in 20-30% van alle patiënten. Intensive care behandeling bleek nodig bij 30-60% van het totaal aantal  patiënten. Dus indien een patiënt met een status epilepticus aan de tweedelijns anti-epileptica toe is, is er een hoge kans op verdere noodzaak tot escalatie van therapie.

Duur tot behandeling
De gemiddelde totale tijd van de status epilepticus en tijd tot tweedelijns anti-epileptica is zeer lang. De vraag is of de traditionele manier van behandeling waarbij het effect van middel A afgewacht wordt, voordat middel B gegeven wordt, wel de beste behandeling is. Als we weten dat de mortaliteit begint te stijgen vanaf 30 minuten, is wachten met agressievere behandeling dan wel de beste zorg?

Mogelijk wel verschillen in adverse events
Dat de middelen in deze studies geen verschil in effectiviteit aantonen is niet het hele verhaal. De studies gaven aan dat tussen de adverse events ook geen significant verschil werd gevonden. Echter, hiervoor waren de studies niet gepowered; ritmestoornissen en hypotensie komen meer voor in de patiëntengroepen die fenytoïne kregen, maar of dit ook leidt tot patiënt georiënteerde uitkomstmaten (dood of additionele schade) kan met deze beperkte groepen niet bepaald worden.

Overwegingen bij de keuze voor een bepaald middel

Gemak van toediening
In de EcLiPSE studie vond men dat levetiracetam makkelijker te bereiden was dan fenytoïne. Bij fenytoïne is de maximale toedieningssnelheid lager waardoor het langer duurt totdat de therapeutische dosis is bereikt.

Chronisch gebruik van anti-epileptica
Sommige patiënten gebruiken al een anti-epilepticum. Hoe veilig is dan het toedienen van een extra dosis? Hierover is, voor zover bij ons bekend, geen data beschikbaar. Bij levetiracetam en valproïnezuur is de therapeutische breedte groter, terwijl daarentegen maar weinig mensen chronisch fenytoïne gebruiken.

Specifieke  patiëntkarakteristieken
Alle middelen hebben hun eigen specifieke contra-indicaties, maar deze zijn vooral bekend bij oraal gebruik. Levetiracetam kan beter niet gebruikt worden bij bijkomende psychiatrische problematiek (maar voor eenmalige toediening is er geen bewijs). Valproïnezuur mag niet gebruikt worden bij zwangeren, mensen met lever-/pancreasaandoeningen of kinderen met mitochondriële afwijkingen.

Onderhoudsbehandeling
Op welk middel wil je de patiënt instellen als onderhoudsbehandeling? Is het middel waar je poliklinisch mee verder wilt dan niet de beste keuze om mee op te laden bij een status epilepticus?

De keuze voor het anti-epilepticum bij een status epilepticus dient een weloverwogen keuze te zijn en is afhankelijk van elke individuele situatie.

Samengevat zijn er in de studies dus geen verschillen gevonden wat betreft de beste tweedelijns behandeling is bij een status epilepticus.

Wel zijn de doseringen voor valproïnezuur en levetiracetam veel hoger in deze studies dan in onze huidige richtlijn. Zoals genoemd zijn er ook een aantal andere overwegingen te maken in de keuze van een middel. Tenslotte valt op dat ondanks een strak protocol zoals de ESETT studie het lang duurt tot het toedienen van tweedelijns anti-epileptica.

Wat als het allemaal niet werkt?

Wat als het insult niet stopt? Wat als na het toedienen van het beste tweedelijns anti-epilepticum de patiënt in zijn status epilepticus blijft? Zijn er nog andere mogelijkheden? Zijn er nog specifieke behandelingen voor bepaalde patiëntencategorieën?

Hier gaan we dieper op in in onze derde en laatste blogpost over dit onderwerp.

Stay tuned!

Keypoints

• Indien een status epilepticus niet stopt na herhaaldelijke toediening van benzodiazepinen, moet er gestart worden met een een anti-epilepticum.
• Uit bovengenoemde onderzoeken is er geen bewijs gevonden dat het ene anti-epilepticum beter is dan het andere.
• De keuze voor een anti-epilepticum dient gemaakt te worden per individu, waarbij rekening gehouden dient te worden met onder andere de oorzaak van het insult, al gebruikte medicatie en ervaring met de verschillende middelen door de voorschrijvend arts.
• Doseringen in studieverband zijn veelal hoger dan de aanbevolen doseringen in ons landelijke protocol. Mogelijk veranderen deze in de nabije toekomst gezien de adviezen in internationale richtlijnen.
• Succesvolle behandeling met een tweedelijns anti-epilepticum lukt maar in ~50% van de gevallen. Indien een patiënt aan een anti-epilepticum toe is, anticipeer dan alvast op de eventuele vervolgstappen.

Referenties

1. Vastgestelde richtlijn epilepsie 2018: https://epilepsie.neurologie.nl
2. Yasiry et al. How phenobarbital revolutionized epilepsy therapy. Epilepsia 2012; 53(Suppl. 8):26–39
3. Lyttle MD et al. Levetiracetam Versus Phenytoin for Second-Line Treatment of Paediatric Convulsive Status epilepticus (EcLiPSE): A Multicentre, Open-Label, Randomised Trial. Lancet 2019; 393: 2125–34.
4. Dalziel SR et al. Levetiracetam Versus Phenytoin for Second-Line Treatment of convulsive Status Epilepticus in Children (ConSEPT): An Open-Label, Multicentre, Randomised Controlled Trial. Lancet 2019; 393: 2135–45
5. Kapur J, Elm J, Chamberlain J, et al. Randomized Trial of Three Anticonvulsant Medications for Status Epilepticus. N Engl J Med. 2019;381(22):2103-2113.
6. https://www.aesnet.org/about_aes/press_releases/guidelines2016