Het uitsluiten van longembolie is een uitdaging

De klinische presentatie van longembolieën is erg variabel en vaak aspecifiek. Het is een potentieel levensbedreigend ziektebeeld dat niet gemist mag worden. Op het moment dat longembolieën in de differentiaal diagnose staan, dienen deze dan ook aangetoond of uitgesloten te worden. Of in ieder geval zeer onwaarschijnlijk te worden gemaakt. Dit kan met behulp van de Computertomografie Pulmonalis-Angiografie (CTPA), welke wordt gezien als de gouden standaard.

Het zou fijn zijn als we de diagnose longembolieën kunnen verwerpen dan wel zeer onwaarschijnlijk maken zonder dat daar een CTPA voor nodig is.

De afgelopen jaren is het gebruik van CTPA’s enorm toegenomen en er wordt gesuggereerd dat hierdoor veel overdiagnostiek plaatsvindt. Dit blijkt onder andere uit het feit dat de incidentie van longembolieën de laatste jaren sterk is toegenomen, maar het aantal overlijdensgevallen niet is veranderd. [1], [2], [3] 

Bovendien brengt CTPA nadelen met zich mee zoals stralingsbelasting, allergische reacties door het contrastmiddel en contrast-geïnduceerde nefropathie. Het zou dus fijn zijn als we de diagnose longembolieën kunnen verwerpen dan wel zeer onwaarschijnlijk maken zonder dat daar een CTPA voor nodig is.

Om deze reden zijn er klinische beslisregels ontwikkeld, zoals de (revised) Geneva Score en de Wells score. De huidige beslisregels zijn echter relatief complex en bestaan uit veel vragen, met daarbij elk een eigen waarde. Righini et al. ontwikkelde in 2014 de nieuwe beslisregel waarbij een leeftijdsafhankelijke D-dimeer als afkapwaarde wordt gebruikt: age-adjusted d-dimer. Dit bleek veilig en tevens succesvoller te zijn door het verminderen van het aantal CTPA’s in vergelijking met het gebruik van een vaste afkapwaarde van de D-dimeer <500 ng/mL. [4]

Toch blijft het toepassen hiervan relatief ingewikkeld én is beperkt tot de oudere patiëntenpopulatie van >50 jaar. De YEARS-criteria zijn ontwikkeld met als doel om een simpele en tevens veilig diagnostische beslisregel te kunnen gebruiken op een drukke Spoedeisende Hulp en tegelijkertijd het aantal CTPA’s te verminderen. In deze studie wordt deze klinische beslisregel bij de verdenking op acute longembolieën geëvalueerd op veiligheid en effectiviteit.

Methode

Studieopzet, design en poweranalyse

Prospectief, multicenter, cohortonderzoek uitgevoerd in 12 Nederlandse ziekenhuizen. Op basis van data uit het derivatie cohort van het YEARS-algoritme werd rekening gehouden met een failure rate van 1.2% bij patiënten die geen CTPA hebben ondergaan (met een bovenste limiet van 2.7% bij een 95% CI). Dit aantal is te vergelijken met de 3-maanden incidentie van veneuze trombo-embolieën (VTE) na conventionele pulmonale angiografie.

Er waren 1333 patiënten nodig die een work-up hadden zonder CTPA. In het derivatie/validatie cohort bleek 44% een work-up te hebben zonder CTPA. Omdat dus ruim de helft wel een CTPA had en er rekening werd gehouden met loss to follow-up zouden er 3260 patiënten nodig zijn.

PI(C)O

Patiënten: Alle patiënten ≥18 jaar verdacht voor acute longembolieën.

Tabel 1. Exclusie criteria

Interventie: YEARS criteria (zie figuur 1) 

Figuur 1. Schematische weergave YEARS beslisregel

Outcome:

Primaire uitkomst
Incidentie VTE tijdens de 3 maanden follow-up na exclusie van longembolieën

Secundaire uitkomst
Proportie  CTPA’s bij gebruik van de YEARS-criteria vergeleken met een post hoc analyse waarin de theoretische proportie CTPA’s werd berekend als gebruik zou zijn gemaakt van de Wells score- algoritme.[5], [6]

Resultaten

Algemeen
Van 5 oktober 2013 tot en met 9 juli 2015 werden in totaal 3616 patiënten geïncludeerd, in 12 Nederlandse ziekenhuizen. In totaal bleven er na exclusie van 151 patiënten (zie tabel 2), 3465 over voor onderzoek. 1743 hadden een YEARS score van 0 en 1722 hadden een YEARS score van ≥1.

Bij 456 (13%) van de 3465 patiënten werden longembolieën gedetecteerd: 55 (3.2%) van de 1743 hadden een YEARS score van 0 en 401 (23%) van de 1722 hadden een YEARS score van ≥1. De baseline karakteristieken toonden een gemiddelde leeftijd aan van 53 jaar, met 62% vrouwen en een gemiddelde duur van symptomen van 3 dagen. 86% van de patiënten waren patiënten die de SEH of polikliniek bezochten.

Tabel 2. Geëxcludeerde patiënten

Figuur 2. Overzicht resultaten

Primaire uitkomst
De incidentie VTE tijdens de 3 maanden follow-up is 0.61% (95% BI 0.36-0.96). Na exclusie van longembolieën door het toepassen van de YEARS-criteria is de incidentie 0.43% en na exclusie door CTPA 0.84%.

De failure rate voor de per protocolanalyse was 0.51% (15 van de 2943 patiënten, 95% BI 0.31-0.84), met een 3-maanden risico van fatale longembolieën van 0.2% (6 van de 2943, 0.08-0.46)

Drie maanden incidentie VTE tijdens follow-up

%

Totaal (n=18)

%

Fatale afloop (n=6)

%

Na exclusie d.m.v. YEARS criteria

%

Na exclusie d.m.v. CTPA

Secundaire uitkomst
De proportie CTPA’s na toepassing van de YEARS-criteria is 48% (1651) en bij toepassing van de Wells score 34% (1174). Dit betekent een absolute afname van 14%. Tevens wordt een vergelijkbare afname ook aangetoond bij de subgroepen van patiënten <50 en ≥ 50 jaar. Met opnieuw een failure rate bij beide analyses van < 1.2%.

Geen CTPA noodzakelijk

%

Toepassen YEARS criteria

%

Wells score + D-dimeer kleiner dan 500ng/mL

%

Verschil

Bij toepassen van de YEARS criteria is er een reductie van 14% in CTPA’s vergeleken met de Wells score + D-dimeer < 500ng/mL in de totale populatie.

 

Geen CTPA noodzakelijk, analyse subgroepen naar leeftijd

  • Toepassen YEARS criteria bij patiënten jonger dan 50 jaar 62% 62%
  • Toepassen Wells score + D-dimeer onder de 500ng/mL bij patiënten jonger dan 50 jaar 49% 49%
  • Toepassen YEARS criteria bij patiënten ouder dan 50 jaar 37% 37%
  • Toepassen Wells score + D-dimeer boven de 500 ng/mL bij patiënten ouder dan 50 jaar 23% 23%

Sterke punten

Interne validiteit:

  • Groot aantal patiënten: 3465.
  • Makkelijk toepasbaar, ook in de dagelijkse praktijk op de SEH.
  • De Wells score werd berekend door een onafhankelijke onderzoeker.
  • Nauwkeurige follow-up.
  • Onafhankelijke beoordeling tijdens follow-up.

Externe validiteit:

  • Een studie die is uitgevoerd op SEH’s in Nederlandse ziekenhuizen.
  • Ook toepasbaar bij een zeer relevante leeftijdscategorie: patiënten <50 jaar.

Limitaties

Interne validiteit:

  • Niet vergeleken met een controlegroep.
  • D-dimeer bekend voorafgaand aan het toepassen van de YEARS-criteria.
  • Autopsie was nauwelijks uitgevoerd, waardoor het onmogelijk was om longembolieën uit te sluiten dan wel aan te tonen bij de overlijdensgevallen.

Externe validiteit:

  • Laag aantal patiënten met maligniteit geïncludeerd.
  • Alleen inclusie van hemodynamisch stabiele patiënten.

Conclusie van de auteurs

De YEARS-criteria is een veilig toepasbare diagnostische beslisregel om longembolieën uit te sluiten, met een laag risico op VTE tijdens de 3 maanden follow-up. De reductie in aantal CTPA’s is 14% vergeleken met de Wells criteria, bij alle leeftijden en in verschillende subgroepen.

Kortom, het is een efficiënte en tevens veilige diagnostische beslisregel voor patiënten met de verdenking op acute longembolieën.

De grote vraag is nu: zijn er externe validatie studies die dezelfde resultaten laten zien?

 

Externe validatie studies

Kabrhel et al. hebben een grootschalig, prospectief, observationeel onderzoek uitgevoerd op 17 SEH afdelingen in de Verenigde Staten, met in totaal 1789 patiënten. Zij deden onderzoek naar het extrapoleren van de YEARS-criteria naar de Verenigde Staten.

De twee belangrijkste conclusies uit dit onderzoek waren dat het veilig is en dat er een absolute reductie van 14% in aantal CTPA ’s was door gebruik te maken van de YEARS-criteria. Daarentegen was de incidentie longembolieën in deze studie 4%, waar de studie van Van der Hulle et al. een incidentie van 13% liet zien. [7]

De studie van Kearon et al. uit 2019 includeerden in totaal 2017 patiënten van wie 7.4% longembolieën hadden. Deze studie keek niet alleen naar YEARS-criteria maar deed wel hetzelfde principe. De afkapwaarde van de D-dimeer was afhankelijk van de klinische voorafkans.

Zij lieten zien dat met een lage klinische voorafkans, gebaseerd op zeven items van de Wells score en een afkapwaarde van het D-dimeer van <1000 ng/mL longembolieën veilig kunnen worden uitgesloten. Dit onderzoek liet een absolute reductie in aantal CTPA’s zien van 17.6% vergeleken met de standaard beslisregel, waarbij een vaste afkapwaarde van het D-dimeer van <500 ng/ mL wordt gebruikt. [8]

In 2013 toonden Hulle et al. eerder al aan dat met het toepassing van een hogere D-dimeer afkapwaarde van <1000 ng/mL bij patiënten met een lage klinische voorafkans het aantal CTPA’s kon worden verminderd met 11%. In deze studie waren 2213 patiënten geïncludeerd.  [9]

Van der Pol et al. deden onderzoek naar het toepassen van de YEARS-criteria bij zwangere vrouwen gezien het lage aantal inclusies van deze subgroep in de studie van Van der Hulle et al. uit 2017. Het is een multicenter, internationaal onderzoek waarbij ook Nederlandse ziekenhuizen hebben meegedaan. Er werden in totaal 510 patiënten geïncludeerd.

Uit hun studie kon worden geconcludeerd dat de aangepaste YEARS-criteria veilig kan worden toegepast in alle drie trimesters van de zwangerschap. Met reductie in aantal CTPA’s van 32% tot 65% in respectievelijk het eerste en het derde trimester. [10]

Onze conclusie en bottomline


We delen de conclusie van de auteurs van dit grote, multicenter, cohort onderzoek waarbij is aangetoond dat de YEARS-criteria makkelijk en veilig toepasbaar zijn. Eveneens is er een sterke reductie in aantal CTPA’s aantoonbaar. Dat de studie is uitgevoerd in Nederlandse ziekenhuizen maakt het voor ons extra interessant en toepasbaar.

Desalniettemin wordt een protocol dikwijls niet veranderd op basis van één studie. Uit bovenstaande blijkt echter dat externe validatie studies dezelfde lijn trekken. Hieruit kan worden geconcludeerd dat de YEARS-criteria veilig kan worden toegepast in de praktijk.

 

Auteur: Simone Anna Kooistra, ANIOS SEH

Reviewer: Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG  

 

Referenties

1]       Y. Freund et al., “PERC rule to exclude the diagnosis of pulmonary embolism in emergency low-risk patients: Study protocol for the PROPER randomized controlled study,” Trials, vol. 16, no. 1, Nov. 2015, doi: 10.1186/s13063-015-1049-7.

[2]      A. J. Schissler et al., “CT Pulmonary Angiography: Increasingly Diagnosing Less Severe Pulmonary Emboli,” PLoS One, vol. 8, no. 6, p. e65669, Jun. 2013, doi: 10.1371/journal.pone.0065669.

[3]      R. S. Wiener, L. M. Schwartz, and S. Woloshin, “Time trends in pulmonary embolism in the United States: Evidence of overdiagnosis,” Arch. Intern. Med., vol. 171, no. 9, pp. 831–836, May 2011, doi: 10.1001/archinternmed.2011.178.

[4]      M. Righini et al., “Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: The ADJUST-PE study,” JAMA – J. Am. Med. Assoc., vol. 311, no. 11, pp. 1117–1124, Mar. 2014, doi: 10.1001/jama.2014.2135.

[5]      P. S. Wells et al., “Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: Increasing the models utility with the SimpliRED D-dimer,” Thromb. Haemost., vol. 83, no. 3, pp. 416–420, 2000, doi: 10.1055/s-0037-1613830.

[6]      S. M. Pasha et al., “Safety of excluding acute pulmonary embolism based on an unlikely clinical probability by the Wells rule and normal D-dimer concentration: A meta-analysis,” Thromb. Res., vol. 125, no. 4, pp. e123–e127, Apr. 2010, doi: 10.1016/j.thromres.2009.11.009.

[7]      C. Kabrhel et al., “Multicenter Evaluation of the YEARS Criteria in Emergency Department Patients Evaluated for Pulmonary Embolism,” Acad. Emerg. Med., vol. 25, no. 9, pp. 987–994, 2018, doi: 10.1111/acem.13417.

[8]      C. Kearon et al., “Diagnosis of pulmonary embolism with d-dimer adjusted to clinical probability,” N. Engl. J. Med., vol. 381, no. 22, pp. 2125–2134, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1909159.

[9]      T. van der Hulle et al., “Variable D-dimer thresholds for diagnosis of clinically suspected acute pulmonary embolism,” J. Thromb. Haemost., vol. 11, no. 11, pp. 1986–1992, Nov. 2013, doi: 10.1111/jth.12394.

[10]    L. M. Van Der Pol et al., “Pregnancy-adapted YEARS algorithm for diagnosis of suspected pulmonary embolism,” N. Engl. J. Med., vol. 380, no. 12, pp. 1139–1149, 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1813865.

Pin It on Pinterest

Share This