Achtergrond

Tranexaminezuur vermindert bloedingen door remming van de fibrinolyse: een proces wat normaal gesproken juist wordt geactiveerd bij grote bloedingen.1

Voor de CRASH-2 studie werd tranexaminezuur al ingezet voor het bestrijden van bloedingen naar aanleiding van meerdere kleine studies.2 De CRASH-2 trial heeft geleid tot implementatie van tranexaminezuur in de traumaopvang bij grote bloedingen3 en de WOMAN-trial toonde voor toediening van tranexaminezuur <3 uur een verminderde mortaliteit door verbloeding aan bij postpartum fluxus.4

In beide grote randomized controlled trials (RCTs) zijn alleen patiënten geïncludeerd waarbij de arts geen duidelijk voor- of nadeel van tranexaminezuur zag. Risico hiervan is dat de ‘ziekere’ patiënten niet geïncludeerd worden. Bij de CRASH-2 was dat lastig in te schatten, want informatie over de ernst van letsels gaven ze niet.  Er leek echter een relatief klein percentage te overlijden aan verbloeding in deze studie. In de WOMAN-trial had meer dan de helft van de patiënten minder dan 1 liter bloedverlies. In deze laatste studie valt tevens op dat de auteurs gedurende inclusie hun primaire uitkomstmaat hebben gewijzigd. Van ‘overall mortality & hysterectomy’ (uiteindelijk een secundaire uitkomstmaat en niet significant) naar ‘overlijden veroorzaakt door verbloeding’ (voor de hele groep geen significant verschil), een ‘disease specific’ uitkomstmaat. Het argument voor deze wijziging was dat het moment van randomisatie te vaak samenviel met het besluit tot uterusextirpatie. Eigenlijk is de WOMAN-trial een negatieve studie met alleen een positieve uitkomst voor een (vrij grote) subgroep analyse.

De MATTERS-trial, een interessante, kleinere, observationele studie naar tranexaminezuur bij militaire traumapatiënten, laat meer mortaliteitsreductie zien bij de patiënten die het wél krijgen (17.4% vs 23.9%; P=0.03). Ondanks dat de tranexaminezuur groep ernstiger letsel heeft (Injury Severity Score, 25.2 [16.6] vs 22.5 [18.5]; P<0.001). Voor patiënten die het massatransfusie-protocol in gingen, was het effect van tranexaminezuur in mortaliteitsreductie nog groter (14.4% vs 28.1%; P=0.004). Er werden echter meer veneuze trombo-embolieën (VTEs) gezien in de tranexaminezuur groep.5

Na de CRASH-2 en WOMAN trials volgden nog enkele RCTs naar tranexaminezuur en intracraniële bloedingen, waar we kort over kunnen zijn. De TICH-2 studie toonde geen verschil in mortaliteit bij spontane intracraniële bloedingen in de groep die tranexaminezuur kreeg.6 De recent gepubliceerde  CRASH-3 trial liet in de totale groep die tranexaminezuur kreeg bij traumatische intracraniële bloedingen ook geen mortaliteitsreductie zien. In een heel grote subgroep analyse (>5500 patiënten) werd bij mild tot matig traumatisch hersenletsel (GCS 9-15) wél een mortaliteitsreductie gezien.

Op het terrein van tranexaminezuur bij gastro-intestinale (GI) bloedingen waren voorheen slechts kleine studies beschikbaar. Een Cochrane systematische review en meta-analyse heeft deze uiteindelijk gebundeld.7 Met een n=1701 lieten zij een duidelijk voordeel zien van tranexaminezuur (pooled relatief risico (RR) 0.6, 95% CI 0.42-0.87) en leek het risico op trombo-embolische events niet significant (pooled RR 1.86, 95% CI 0.66-5.24). Een veelbelovend middel dus, wat inmiddels in sommige ziekenhuizen in de GI-bloeding richtlijnen opgenomen is en vaak ook onderdeel is van het massatransfusie- protocol. Auteurs van het hier te bespreken artikel merken echter op dat het in deze Cochrane studie om een kleine sample gaat die onderhevig is aan de biases die inherent verbonden zijn aan het doen van een meta-analyse van meerdere studies.8 Voor hun een duidelijke reden om het zelf groter en beter over te doen.

Onderzoeksvraag

Wat is het effect van tranexaminezuur op mortaliteit en trombo-embolische events bij patiënten met een acute gastro-intestinale bloeding?

Studieopzet

Het gaat om een internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial met inclusie van 4 juli 2013 t/m 21 juni 2019 in 164 ziekenhuizen in 15 verschillende landen (afbeelding 1).

Follow-up duurde tot overlijden, ontslag uit het ziekenhuis van randomisatie óf t/m 28 dagen na randomisatie, afhankelijk van welke het eerste voorkwam.

Afbeelding 1: de landen van de deelnemende ziekenhuizen, in lichtblauw weergegeven.

PICO

Patiënten:

Inclusiecriteria

  • Volwassenen (afhankelijk van de leeftijdsgrens per land)
  • Behandelend arts twijfelt over toedienen van tranexaminezuur
  • Er is sprake van een klinisch vastgestelde significante* GI-bloeding

*Significant gedefinieerd als: risico op overlijden door verbloeding, waaronder patiënten met hemodynamische instabiliteit, transfusiebehoefte en noodzaak tot urgente endoscopische of chirurgische interventie

Exclusiecriteria

  • Deze zijn niet duidelijk gedefinieerd, maar patiënten bij wie behandelaar niet twijfelde over het geven van tranexaminezuur zitten er volgens eerder genoemd inclusiecriterium niet in

Interventie:

Een bolus van 1 gram tranexaminezuur, gevolgd door nog 3 g in 24 uur.

Vergeleken met de CRASH- en de WOMAN-trials is in deze studie juist opzettelijk gekozen voor langere toediening van tranexaminezuur omdat bekend is dat het risico op rebleed het grootst is in de eerste 24 uur. Dat heeft ertoe geleid dat de 1 g/8 uur uit de andere studies is doorgezet gedurende totaal 24 uur, wat resulteert in de cumulatief hogere dosis in deze studie.

Controle:

NaCl 0,9%.

Outcome:

Primaire uitkomstmaat:

  • Overlijden aan verbloeding ≤5 dagen na randomisatie, dus ‘disease specific mortality’.

Voor deze primaire uitkomstmaat zijn meerdere subgroep analyses gedaan: tijd tot behandeling (≤3 uur of >3 uur), bovenste versus onderste GI-bloeding, varicesbloeding (of leveraandoening) versus overig en op basis van ‘Rockall’ risicostratificatie. Er is een post-hoc subgroep analyse gedaan, gestratificeerd op landelijk inkomen (hoog versus laag- en middel inkomen), antistolling gebruik en systolische bloeddruk. Daarnaast is gekeken naar de interactie tussen behandeleffect in relatie tot tijd van symptomen tot start behandeling.

Secundaire uitkomstmaten:

  • Overlijden door een bloeding ≤24 uur en ≤28 dagen na randomisatie
  • Algehele mortaliteit ≤28 dagen
  • Oorzaak-specifieke mortaliteit ≤ 28 dagen
  • Rebleed vastgesteld door de behandelend arts o.b.v. geldende criteria ≤24 uur, ≤5 dagen of  ≤28 dagen na randomisatie
  • Operatie of radiologische interventie
  • Transfusie
  • Trombo-embolie (VTEs, waaronder diep veneuze trombose (DVT) en pulmonary embolus (PE), arteriële trombo-embolieën, waaronder ischemisch cerebrovasculair accident en myocardinfarct) volgens strikte definities: het moet tenminste op beeldvorming dan wel postmortem vastgesteld zijn, om een hoge specificiteit te garanderen.
  • Insulten op basis van klinische beoordeling door een arts vastgesteld.
  • Overige complicaties (significante cardiac events, sepsis, pneumonie, respiratoire insufficiëntie, nierfalen, leverfalen)
  • Aantal dagen op de IC
  • Functionele status met behulp van de Katz Index of Independence in Activities of Daily Living bij ontslag of na 28 dagen.

Randomisatie en blindering

Er werd gebruikt gemaakt van acht-bloks-randomisatie, zonder stratificatie. Randomisatie-nummers zijn gegenereerd door een onafhankelijke statisticus. De interventie en controlemedicatie werden onherkenbaar gemaakt door een extern en gecertificeerd bedrijf, zodat patiënten, zorgverleners en de onderzoekers die de uitkomstmaat vaststelden, geblindeerd werden.

Vaststellen primaire uitkomst

Deze uitkomst werd vastgesteld door de lokale coördinerende onderzoeker, die het tijdspad gedurende overlijden schetste. De hoofdonderzoeker van de trial, die geblindeerd was voor allocatie, besliste aan de hand van het geschetste scenario of het overlijden inderdaad ten gevolge van een bloeding of een andere oorzaak was.

Oorspronkelijk was dit niet de primaire uitkomstmaat, maar werd gekeken naar totale mortaliteit gedurende de gehele follow-up. Op basis van de observatie dat het merendeel overleed aan iets anders, is dit veranderd naar de huidige primaire uitkomstmaat. Belangrijkste reden hiervoor was dat auteurs vreesden dat het behandeleffect niet goed gemeten zou kunnen worden, omdat patiënten uiteindelijk zouden overlijden aan zaken die niets met GI-bloedingen of tranexaminezuur te maken hebben.9 Daarnaast hebben ze het interval van de primaire uitkomstmaat verkort van 28 dagen naar 5 dagen, met als argument dat bij een rebleed een paar weken later slechts nog homeopathische concentraties tranexaminezuur in de patiënten circuleerden en men daarmee dus ook niet goed het behandeleffect kan meten.

Analyse en sample size

De primaire uitkomstmaat is geanalyseerd middels een aangepaste intention-to-treat analyse. De aanpassing zit hem in het feit dat patiënten die niets hebben gekregen of bij missing data omtrent overlijden, uit deze analyse zijn geëxcludeerd.

Voor de (nieuwe) sample size berekening werd uit gegaan van een mortaliteit van 4%, waarbij 12 000 patiënten een power van 85% geeft bij een tweezijdige α=0.05 om een absolute mortaliteitsreductie van 1 % aan te tonen.

Resultaten

Onderzoek naar baseline karakteristieken toonde geen verschil tussen beide groepen.

Voor de hoeveelheid interventies en transfusies gold hetzelfde.

Het merendeel van de patiënten is geïncludeerd >8 uur na onset (57,5%), had een bovenste GI-bloeding (89%) en vertoonde geen tekenen van shock (56,5%). Bij 12,5% is zelfs geen verdenking op een actieve bloeding. Verder kreeg een klein deel (n=105 in tranexaminezuur- en n=118 in placebo groep) open-label anti-fibrinolytische therapie.

De primaire uitkomstmaat, overlijden door verbloeding ≤5 dagen, laat geen significant verschil zien: 3,7% versus 3,8% (tabel 2). Dit gaat ook op voor overlijden door verbloeding ≤24 uur en ≤28 dagen.

In een interessant interview van de eerste auteur met The Resus Room noemt hij dat hij een klein behandeleffect niet uit kan sluiten, omdat het confidence interval vrij breed is en hij achteraf denkt dat een (nog) grotere patiëntenpopulatie dit verschil mogelijk wel had aangetoond.

Tabel 2 uit de HALT-IT trial: effect van tranexaminezuur op de primaire uitkomstmaat en op rebleeding.

Als we dan kijken naar alle subgroep analyses op de primaire uitkomstmaat, inclusief de post-hoc analyses, komt niets hier als significant naar voren. Alle andere varianten op primaire uitkomstmaat analyses, inclusief aangepast op baseline covariaten, een per-protocol analyse en exclusie van open-label toegediende antifibrinolytica, leveren geen significante relatieve risico’s op.

De overall mortaliteit in deze populatie is 4% en de mediane duur tot overlijden is 55 uur (IQR 18.2-161.8).  Wanneer gekeken wordt naar de mortaliteit per oorzaak, valt op dat tranexaminezuur bij maligniteiten met een hogere mortaliteit geassocieerd is: 1,1 % in tranexaminezuur groep versus. 0,7% in placebogroep (n=65 versus n=40, RR 1.63, 95% CI 1.10-2.42).

Het risico op alle complicaties is vergelijkbaar in beide groepen en niet significant. Met uitzondering van insulten, dit kwam bij tranexaminezuur 38/5952 versus placebo 22/5977 voor (0,6% vs 0,4%, RR 1.73, 95% CI 1.03-2.93). Ook waren er meer VTEs: tranexaminezuur 48/5952 (0,8)% versus 26/5977 (0,4%) in de placebo groep (RR 1.85, 95% CI 1.15-2.98).

Dus voor VTE is de number needed to harm 250. In een exploratieve subgroepanalyse komt VTE meer voor bij (verdenking op) varices of leveraandoening: tranexaminezuur 14 versus placebo 2 events (RR 7.26, 95% CI 1.65-31.90).

Een mogelijke verklaring van de auteurs voor meer VTEs in deze studie dan in de CRASH- en de WOMAN-trials, is dat in deze studie een langere onderhoudsdosering tranexamine is gegeven. En als verklaring voor meer insulten wordt de hogere dosering als potentiële boosdoener benoemd.

Sterke punten

Er is sprake van een hoge interne validiteit door:

  • Een zeer robuuste studie opzet (dubbelblinde RCT), met als bonus dat mogelijke manipulatie van onderzoekers in de randomisatie van nummers en medicatie (allocation bias) compleet is uitgesloten door dit uit te besteden aan externen en door er van blok-randomisatie gebruik te maken.
  • De hoofdonderzoeker die de primaire uitkomstmaat valideerde is tevens geblindeerd.
  • Gerapporteerde baseline karakteristieken voor beide groepen zijn nagenoeg gelijk ondanks dat er geen stratificatie of minimisatie is toegepast.
  • De studie is niet voortijdig afgebroken, aantal beoogde patiënten op basis van de sample size (power 85% en alfa = 0.05), is gehaald
  • Er is primair een intention-to-treat analyse gebruikt, wat garandeert dat patiënten zijn geanalyseerd in de arm waarin ze geïncludeerd zijn en hier geen nieuwe bias geïntroduceerd kan worden.
  • Medicatiepakketjes die in een andere volgorde dan de randomisatievolgorde werden gebruikt, werden gedetecteerd en hierop werd ingegrepen door de onderzoekers door artsen in de randomisatie ziekenhuizen opnieuw te trainen.
  • Ondanks dat het een grote trial is en een ziektebeeld betreft waarbij bij snel handelen het risico op dingen vergeten groot is, is maar in een relatief klein deel van de patiënten (n=52, 0,5%) de medicatie niet goed toegediend dan wel lost to follow-up (n=3, <0.01%)
  • Voor zo ver te beoordelen is geen sprake van financiële belangenverstrengeling.

Wat betreft de externe validiteit:

  • Het gaat om een zeer grote, diverse onderzoekspopulatie, wat de kans op een representatieve steekproef groter maakt.
  • Daarnaast draagt de inclusie in zowel hoge- als lage inkomens landen, in combinatie met analyse na stratificatie, bij aan de internationale generaliseerbaarheid van deze studie. Westerse generaliseerbaarheid is moeilijker te beoordelen, omdat geen inzicht wordt gegeven over het aantal patiënten per land. En dat was wel interessant geweest, omdat dit een belangrijke limitatie was bij bijv. de WOMAN-trial (in die studie veel patiënten uit derde wereld landen).

Limitaties

  • Het inclusiecriterium is ‘twijfel over toediening van tranexaminezuur’. Hoewel wij dit vanuit ethisch perspectief heel goed snappen en zorgt voor ‘equipoise’, levert dit wel een aantal limitaties op. Het niet heel concreet en is onderhevig aan interpretatie van de includerende arts. En het maakt dat ondanks de robuuste studieopzet toch selectiebias zou kunnen optreden, waarbij ‘ziekere’ patiënten sowieso tranexaminezuur zullen krijgen en daardoor niet geïncludeerd zouden kunnen worden. En in de baseline karakteristieken zien we dat het merendeel van de patiënten geen tekenen van shock vertoond.
  • Algemeen opvallend en een limitatie in de externe validiteit is dat, ondanks dat deze populatie ontzettend veel bovenste GI-bloeding (89%) bevat, er toch een relatief lage mortaliteit (4%) ten opzichte van een gemiddelde mortaliteit voor bovenste GI-bloeding (i.e. 10%) wordt gevonden, wat wellicht kan samenhangen met de limitatie die we hierboven noemden.
  • De inclusiesnelheid is gemiddeld 12 patiënten per ziekenhuis per jaar. Dit lijkt relatief weinig en informatie over de hoeveelheid patiënten die in aanmerking kwamen voor inclusie werd niet genoemd. Hierbij kunnen we ons ook afvragen of deze lage inclusiesnelheid samenhangt met een selectiebias.
  • Opvallend: de oorspronkelijke primaire uitkomstmaat is overall mortality gedurende gehele follow-up, omdat gedacht werd dat hiervan merendeel bloeding zou betreffen, wat ons inziens klinisch het meest belangrijk zou zijn.
    Echter 5 jaar na start inclusie wordt geconstateerd dat > 50% van de patiënten aan een andere oorzaak dan bloeding komt te overlijden. En uit andere studies bleek dat tranexaminezuur op deze andere oorzaken van overlijden weinig effect heeft. Hierop is de primaire uitkomst bijgesteld naar overlijden door verbloeding <5 dagen.
  • Tranexaminezuur werd alleen toegediend voor de 1e bloeding. De T½ =2 uur en na de gebruikte onderhoudsdosering is na 2 dagen nagenoeg geen werking meer te verwachten. De patiënten met rebleed na 2 dagen zijn op dat moment dus niet meer met tranexaminezuur beschermd. Je kan je afvragen of je voor deze patiënten effect mag verwachten en of de nieuwe primary outcome afkapgrens van 5 dagen wel zo logisch is. Kleine kanttekening hierbij: er is geen verschil in mortaliteit <24 uur aangetoond, terwijl patiënten dan nog continu tranexaminezuur krijgen.
  • Voor de uitkomsten van de complicaties zijn alle complicaties afzonderlijk geanalyseerd en ontbreekt een gezamenlijke uitkomstmaat w.b.t. complicaties: dit vergroot het risico op statistische fouten (i.e. type 1 en type 2 error).
  • Een groot deel van patiënten is pas gerandomiseerd en behandeld >8 uur na ontstaan van klachten in beide groepen. Bij fluxus en trauma is juist het advies < 3 uur te starten.
    De auteurs verklaren dit doordat bij GI-bloedingen de tijd sinds begin klachten soms moeilijker te definiëren is dan bij trauma en fluxus postpartum. Er is gepoogd dit op te vangen door de relatie van tijd tot toediening versus verbloedingsdood te onderzoeken. Dit is niet significant, maar een valkuil is dat met een mediane tijd tot toediening van 22 uur deze ‘vroege’ groepen maar klein zijn. Bovendien is hier niet op gepowerd is en kan daardoor significantie gemist zijn. Deze late randomisatietijd is daarentegen wel een goede weergave van de werkelijkheid: de meeste GI-bloeding patiënten presenteren zich nou eenmaal later dan traumapatiënten.

Conclusie van de auteurs

Er is geen bewijs gevonden dat tranexaminezuur het risico op overlijden vermindert in patiënten met een gastro-intestinale bloeding. Daarom waarschuwen zij er tegen om bij alle patiënten met een bloeding een uniforme aanpak te hanteren. Wel benoemen ze dat bescheiden behandeleffecten, zoals de kleine afnames in mortaliteit die in eerdere studies gevonden zijn, niet geheel uitgesloten zijn.

Onze conclusie

In deze grote, robuuste, internationale, double-blind, randomized controlled trial wordt geen aantoonbaar voordeel gevonden voor tranexaminezuur bij GI-bloedingen bij de patiënten waarbij de behandelend arts twijfelt of hij deze wel of niet moet toedienen.

Als bijwerking lijkt tranexaminezuur in deze hogere dosering meer insulten te geven en bij patiënten met maligniteit voor een hogere mortaliteit te zorgen. Daarnaast kwamen in de patiëntengroep met tranexaminezuur meer VTEs voor, met name bij patiënten met een verdenking op een varicesbloeding of leveraandoening. Deze laatste twee vormden circa de helft van deze patiëntenpopulatie. In deze patiëntenpopulatie kan zowel hypofibrinolyse als verhoogde fibrinolyse voorkomen.10 Alleen in deze laatste categorie zou tranexaminezuur in theorie zinvol zijn.  Om dit onderscheid te kunnen maken zou trombo-elastografie (TEG) van grote aanvullende waarde kunnen zijn en zou het interessant zijn om te onderzoeken wat tranexaminezuur doet op mortaliteit selectief bij patiënten wiens TEG uitslag een verhoogde fibrinolyse aangeeft.

Bottomline

Bij patiënten met GI-bloeding waar twijfel over bestaat over het toedienen van tranexaminezuur levert het geen voordeel qua mortaliteit, zowel niet bij ‘disease specific’ als bij ‘overall’ mortaliteit.


In de praktijk:

In principe geven we geen tranexaminezuur bij GI-bloedingen. Maar als we het massatransfusie-protocol activeren (waar tranexaminezuur deel van is), dan krijgen patiënten het wel.

Tranexaminezuur is in deze studie bij patiënten met een GI-bloeding geassocieerd met een hogere incidentie van VTE’s vergeleken met placebo. In het bijzonder bij patiënten met de verdenking varices of leveraandoening. Daarnaast is tranexaminezuur bij  patiënten met een maligniteit geassocieerd met een hogere mortaliteit. 

Meer lezen?

Letter to the editor: Perner, A., & Møller, M. H. (2020). Tranexamic acid for severe gastrointestinal bleeding. The Lancet, 395(10241), 1885–1886. doi:10.1016/s0140-6736(20)30975-2

https://first10em.com/halt-it-trial/

https://www.stemlynsblog.org/halt-it-st-emlyns/

https://theresusroom.co.uk/txa-in-gi-bleeds/

Referenties

1. Farmacotherapeutisch Kompas. Tranexaminezuur.

2. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, et al. Anti‐fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011(1). DOI: 10.1002/14651858.CD001886.pub3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21249650/

3. Roberts I, Shakur H, Coats T, et al. The CRASH-2 trial: A randomised controlled trial and economic evaluation of the effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events and transfusion requirement in bleeding trauma patients. Health Technol Assess. 2013;17(10):1-79. doi: 10.3310/hta17100 [doi].

4. Shakur H, Roberts I, Fawole B, et al. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): An international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2017;389(10084):2105-2116. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30638-4.

5. Morrison JJ, Dubose JJ, Rasmussen TE, Midwinter MJ. Military application of tranexamic acid in trauma emergency resuscitation (MATTERs) study. Arch Surg. 2012;147(2):113-119. doi: 10.1001/archsurg.2011.287 [doi].

6. Sprigg N, Flaherty K, Appleton JP, et al. Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral haemorrhage (TICH-2): An international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. The Lancet. :2107-2115. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31033-X

7. Bennett C, Klingenberg SL, Langholz E, Gluud LL. Tranexamic acid for upper gastrointestinal bleeding. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(11):CD006640. doi: 10.1002/14651858.CD006640.pub3 [doi].

8. HALT-IT Trial Collaborators. Effects of a high-dose 24-h infusion of tranexamic acid on death and thromboembolic events in patients with acute gastrointestinal bleeding (HALT-IT): An international randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10241):1927-1936. doi: S0140-6736(20)30848-5 [pii].

9. Brenner A, Afolabi A, Ahmad SM, et al. Tranexamic acid for acute gastrointestinal bleeding (the HALT-IT trial): Statistical analysis plan for an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Trials. 2019;20(1):467. https://doi.org/10.1186/s13063-019-3561-7

10. Blasi A, Patel VC, Adelmeijer J, et al. Mixed fibrinolytic phenotypes in decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure with hypofibrinolysis in those with complications and poor survival. Hepatology. 2020;71(4):1381-1390. doi: 10.1002/hep.30915 [doi].


Auteur: Gaby van den Wittenboer, ANIOS IC

 

Reviewer: Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG

 

Pin It on Pinterest

Share This