Achtergrond
Sepsis is een veelvoorkomend ziektebeeld op de Spoedeisende Hulp (SEH). Sepsis wordt gedefinieerd als een levensbedreigende orgaandysfunctie veroorzaakt door een ontregelde gastheer afweerrespons als reactie op een infectie.
Een septische shock is een ernstige vorm van sepsis, waarbij er sprake is van een circulatoire-, cellulaire- en metabolische dysfunctie. Deze vorm van shock wordt gekarakteriseerd door een behoefte aan vasopressortherapie om een mean aterial pressure (MAP) boven de 65 mmHg te behouden, nadat er reeds een adequate vloeistofresuscitatie heeft plaatsgevonden bij een minimaal lactaat van 2 mmol/L. [1] Snel starten met resuscitatie is daarom van groot belang om de progressie van multl-orgaan falen te limiteren. [2]
Het belang van tijdig starten met de behandeling bij sepsis is ons allen bekend sinds de start van de Surviving Sepsis Campaign. In de Surviving Sepsis Campaign richtlijnen worden de lactaatconcentraties gebruikt als marker van weefsel hypoperfusie en daarom wordt er o.b.v. deze marker geresusciteerd. [3]
Echter, hyperlactatemie kan ook veroorzaakt worden door andere oorzaken dan weefsel hypoperfusie, zoals lever- of nierfalen of metabolische veranderingen. [4] Daarnaast varieert de mate waarin de lactaat concentraties verminderen per patiënt. [5] Dit betekent dat de lactaatconcentratie zich bij sommige patiënten gaat normaliseren ná de septische shock. Hierin ligt het gevaar dat de mogelijkheid bestaat dat de patiënt ‘overbehandeld’ wordt als men resusciteert o.b.v. het lactaat.
Daarom ging men op zoek naar een alternatief als marker voor weefsel hypoperfusie. De capillaire refill tijd (CRT) is een marker die in de kliniek veelvuldig wordt gebruikt om de perifere perfusie van een patiënt te beoordelen. De CRT neemt toe naarmate de circulatiestoestand van een patiënt verslechterd. Het is een gemakkelijk toepasbare methode om de perifere circulatie te beoordelen. Daarnaast is het universeel hanteerbaar; bedside beschikbaar en er zijn geen dure bepalingen voor nodig.
Kortom, zou de CRT een goed alternatief zijn als marker voor weefsel hypoperfusie?
Methode
Hypothese
Bij patiënten in een vroege fase van septische shock is resuscitatie op geleide van perifere perfusie geassocieerd met een lagere mortaliteit dan resuscitatie op geleide van lactaatconcentraties.
Studieopzet, design en poweranalyse
Een niet-dubbelblinde randomized controlled clinical trial (RCT) in 28 ziekenhuizen in Zuid-Amerika. Er was sprake van een allocatieratio 1:1 middels blokrandomisatie (8) door een computerprogramma.
Voor de poweranalyse werden er 420 patiënten geïncludeerd voor een power van 90%, om een reductie van de 28-dagen mortaliteit van 45% in de controlegroep tot 30% in de interventiegroep te meten.
PICO
Populatie
Inclusiecriteria:
-
Volwassen patiënten (≥18 jaar) met een septische shock opgenomen op de Intensive Care (IC). Inclusie was binnen vier uur na voldoen aan de criteria van septische shock.
-
Septisch shock werd gedefinieerd als verdenking op of een bevestigde infectie met daarbij een hyperlactatemië (lactaat ≥ 2.0 mmol/L) en waarbij vasopressoren geïndiceerd waren om een MAP >65 mmHg te handhaven na een fluidchallenge (20ml/kg in 60 min).
Exclusiecriteria: bloeding, ARDS, niet-reanimerenstatus, verwachte operatie of dialyse binnen 8 uur, levercirrose (Child B of C), acute hematologische maligniteit.
Interventie: resuscitatie o.g.v. perifere perfusie (PP)
Resuscitatie van septische shock in 3 stappen op geleide van de CRT gedurende 8 uur met als doel normalisatie van de CRT.
- De CRT werd gemeten door gedurende 10 sec. stevig te duwen met een microscoopglaasje op de ventrale zijde van de distale falanx van de wijsvinger.
- Een CRT >3 sec. werd als abnormaal beschouwd.
- De CRT werd elke 30 min getest tot normalisatie van de CRT, daarna werd het elk uurgemeten tot het einde van de interventieduur.
Behandeling in beide groepen: de 3 stappen
Indien er na een eerste fluidchallenge en noradrenaline geen sprake was van een CRT onder de 3 seconden of een reductie van lactaatconcentratie van 20% elke 2 uur werd in beide groepen het volgende stappenplan gehanteerd:
-
Vochtresuscitatie
Eerst werd de vulling status van de patiënt bepaald (bijv. door de benen passief te heffen). Er vond vochtresuscitatie plaats middels een bolus van 500cc kristalloïden elke 30 min. tot het doel was bereikt of de CVD-limiet was bereikt of de patiënt niet meer op vochtresuscitatie reageerde.
-
Vasopressor test
Bij patiënten met chronische hypertensie werd de noradrenaline opgehoogd tot een MAP van 80-85 mmHg. Als het doel was bereikt, werd deze MAP behouden gedurende de rest van de interventieperiode. Indien het doel niet was bereikt, dan werd de noradrenaline weer afgebouwd en naar de volgende stap. -
Inodilator test
Een lage dosering milrinon of dobutamine werd gegeven en na 1-2 uur vond er een herevaluatie plaatst.
Verdere behandeling vond plaats volgens de Surviving Sepsis Campaign richtlijnen.
Figuur 1. Resuscitatie protocol tijdens de interventie periode.
Outcome
Primaire uitkomstmaat: mortaliteit bij 28 dagen (door alle oorzaken).
Secundair uitkomstmaten:
- Overlijden binnen 90 dagen
- Orgaan dysfunctie eerste 72 uur na randomisatie (SOFA-score)
- ‘Mechanische ventilatie vrije’ dagen tijdens de eerste 28 dagen
- ‘nierfunctie vervangende therapie vrije’ dagen tijdens de eerste 28 dagen
- ‘Vasopressie vrije’ dagen tijdens eerste 28 dagen
- Duur IC en ziekenhuisverblijf
Belangrijkste resultaten
Algemeen
Van maart 2017 tot maart 2018 kwamen 1327 patiënten in aanmerking voor het onderzoek. 903 patiënten werden geëxcludeerd: 286 patiënten waarbij het meer dan 4 uur duurde voordat er sprake was van septische shock, 208 patiënten waarvan werd verwacht dat er binnen 48 uur een operatie of dialyse ging plaatsen vinden en 109 patiënten vanwege niet-reanimeren beleid.
Uiteindelijk werden er totaal 424 patiënten gerandomiseerd (212 in CRT groep en 212 in lactaat groep).
Er was geen verschil in de baseline patiënten karakteristieken (mean age 63 jaar, lactaat concentraties, APACHE II score 22, SOFA-score 9, infectiebron).
Primaire uitkomstmaat
Ten tijde van dag 28 zijn in de interventiegroep in totaal 74 patiënten (34.9%) overleden in tegenstelling tot 92 (43.4%) patiënten in de controlegroep (hazard ratio, 0.75 [95% CI, 0.55 to 1.02]; P = .06; risk difference, −8.5% [95% CI, −18.2% to 1.2%]). Indien het onderzoek significant was geweest, dan betekende dat resuscitatie op geleide van CRT een 25% reductie gaf op de 28 dagen mortaliteit.
Figuur 2. Mortaliteit in de lactaat-groep versus de perifere perfusie-groep.
Secundaire uitkomstmaat
Er was in de interventiegroep sprake van significant minder orgaandysfunctie 72 uur na randomisatie, waarin de orgaan dysfunctie werd uitgedrukt in de SOFA-score (−1.00 [95% CI, −1.97 to −0.02]; P = .045). Bij de overige 6 secundaire uitkomstmaten was er geen significant verschil tussen beide groepen.
Interessante bevindingen
In dit onderzoek waren er een aantal interessante bevindingen, vergeleken met de controlegroep was er in de interventiegroep sprake van significant:
1. Minder vocht gedurende de eerste 8 uur (408 ml)
2. Minder noradrenaline gebruik op t= 48 en t= 72 uur
3. Lagere lactaatconcentraties op t= 48 en t= 72 uur
4. Een lagere CRT op t=4, t=8, t=24uur
Sterke punten
- Multicenter RCT met nette randomisatieprodecure.
- Studieprotocol en analyse plan vooraf gepubliceerd.
- Er werd pas vocht gesuppleerd nadat de vullingstatus van de patiënt was bepaald, om op deze manier overvulling tegen te gaan.
- Stapsgewijs studieprotocol o.b.v. reeds bestaande richtlijnen.
- Snelle inclusie (maart 2017 – maart 2018).
- Complete follow-up primaire uitkomstmaat. Om verlies uit de follow-up tegen te gaan vond er op korte termijn follow up plaats (28 en 90 dagen).
Limitaties
- Het onderzoek is niet dubbelblind uitgevoerd, waarin de arts niet ‘blind’ was. Dit kan mogelijk hebben geleid tot een bias in het voordeel van de interventiegroep.
- In beide groepen vond er elke 30 minuten een CRT controle plaats, waarbij in de interventiegroep elke 30 minuten een verandering in de behandeling mogelijk was. Echter was er in de controlegroep elke 2 uur een verandering in behandeling mogelijk nadat het lactaat was bepaald. Deze vermindering van ‘interventiemomenten’ om het beleid aan te passen kan geleid hebben tot een bias tegen de controlegroep.
- Een interventiegroep met de combinatie van zowel lactaat concentraties als CRT elke 30 minuten is niet getest.
- Te weinig power om een verschil aan te kunnen tonen. Hopen op een 15% mortaliteitsafname met een diagnostische interventie is wel erg ambitieus. Daarmee kan het een vals-negatieve studie zijn.
- De randomisatie is niet gestratificeerd.
- Korte follow-up duur.
- Complex interventieprotocol.
- Korte interventieduur.
Conclusie van de auteurs
Een resuscitatie strategie o.g.v. normalisatie van CRT vergeleken met resuscitatie o.g.v. normalisatie van de lactaatconcentratie bij patiënten met een septisch shock, gaf geen reductie in de 28-dagen mortaliteit.
Bottomline
De ANDROMEDA-SHOCK trial laat zien dat in het geval van een septische shock resuscitatie o.g.v. CRT niet beter lijkt te zijn vergeleken met resusciteren o.g.v. lactaatconcentraties met als primaire uitkomst 28 dagen mortaliteit.
De afname in 28-dagen mortaliteit van 8,5% was niet significant, bij een vooraf verwachtte afname van 15%. Dit maakt dat er een gerede kans is op een zogenaamde type 2 error: de studie heeft een vals- negatieve uitkomst. Een grotere RCT met een powerberekening op basis van een kleiner verschil tussen interventiegroep en controlegroep zal nodig zijn om dat te onderzoeken.
Echter, de combinatie van zowel CRT als lactaatconcentraties meten elke 30 min is niet onderzocht. Dus het is niet duidelijk of resusciteren o.g.v. de CRT daadwerkelijk superieur is dan resusciteren o.g.v. de lactaatconcentraties.
Uit dit onderzoek komt wel naar voren dat resusciteren o.g.v. lactaatconcentraties leidt tot meer suppletie van vocht en noradrenaline. Dat wekt (nog steeds) de vraag, leidt resusciteren o.g.v. lactaatconcentraties tot overbehandeling?
Kortom, er dient een grotere multicenter RCT plaatst te vinden met een grotere power, waarbij de combinatie van resusciteren o.g.v. CRT en lactaatconcentraties wordt onderzocht. Tot die tijd blijf ik frequent de CRT en de lactaatconcentraties meten bij een septische patiënt.
Meer lezen? #FOAM
over ANDROMEDA-SHOCK
- EM Lit of Note: Lactate is Dead! Long Live Lactate?
- EMNerd (EMCrit): The Case of the Deceitful Lantern
- The Bottom Line: ANDROMEDA-SHOCK
- St. Emlyns: JC – The Beauty of Simplicity. ANDROMEDA-SHOCK
- REBEL-EM: ANDROMEDA-SHOCK
Referenties
- Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al. Sepsis Definitions Task Force. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) JAMA
- Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med. 2017;45(3):486-552
- Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med. 2017;45(3):486-552
- Garcia-Alvarez M, Marik P, Bellomo R. Sepsis-associatedhyperlactatemia.CritCare.2014; 18(5):503.
- Vincent JL, Quintairos E, Silva A, Couto LJr, Taccone FS. The value of blood lactate kinetics in critically ill patients: a systematic review. CritCare. 2016;20(1):257.
- Aiden Burrell. Andromeda-shock, Effect of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status vs Serum Lactate Levels on 28-Day Mortality Among Patients With Septic Shock, The Bottom Line, March 15, 2019
- Salim Rezaie. Andromeda-shock: Peripheral Perfusion vs Serum Lactate in Septic Shock. Rebel EM. March 11, 2019
Auteurs:
Marlies Buitendijk, ANIOS IC
Reviewer:
Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG, Isala Zwolle
Recente reacties