28 april. 1 dag na onze Koningsdag thuis, of ook wel ‘Woningsdag’ dit jaar. Het is nu ook 2 maanden en 1 dag geleden dat de officiële eerste patiënt in Nederland met COVID-19 bekend werd. In de tussentijd hebben we al veel (bij)geleerd over deze nieuwe aandoening. Publicaties schieten als paddenstoelen uit de grond, zo ook op fanofEM. Eén van de onderwerpen waar op de werkvloer nog veel vragen zijn, is het gebruik van corticosteroïden. Kunnen we bij COVID-19 wel of niet veilig corticosteroïden geven? Maakt hierbij de fase van de ziekte nog uit? En wat doen we in dit COVID-19 tijdperk bij patiënten met een exacerbatie astma of COPD, waarbij anders ook corticosteroïden zouden worden gestart? Wij zochten het voor je uit en zetten onze bevindingen voor je op een rij. 

Wat je vooraf moet weten over corticosteroïden

Corticosteroïden worden gebruikt bij ontstekingen in het lichaam, zoals bijvoorbeeld bij astma of COPD. Regelmatig worden ze in hoge dosering toegediend vanwege de ontstekingsremmende en immunosuppressieve werking.(1) Bij SARS(-CoV) en MERS(-CoV) werden corticosteroïden gebruikt in de behandeling. Ook bij SARS-CoV-2 is het gebruik van corticosteroïden beschreven.(2) Het gebruik van corticosteroïden om daarmee immuun-gemedieerde schade te voorkomen blijft echter controversieel.(3) Verschillende studies hebben een verband aangetoond tussen het gebruik van corticosteroïden en mortaliteit, bacteriële en schimmelinfecties en de resistentie van antivirale middelen bij influenza-geassocieerde pneumonie of ARDS.(4) Ook wordt er een relatie gezien met psychose door corticosteroïdgebruik en corticosteroïd-geïnduceerde diabetes.(2,5,6)

De literatuur op een rijtje: corticosteroïden bij luchtwegvirussen

Corticosteroïden bij andere coronavirussen: SARS en MERS

In de placebogecontroleerde RCT van N. Lee et al.(2004) werd gezien dat het voorschrijven van corticosteroïden in de vroege fase van SARS leidde tot een hogere virale plasmaconcentratie en een vertraagde klaring van het virus.(3) Deze studie uit Hong Kong includeerde slechts 16 niet-IC patiënten waarvan 9 patiënten vroeg hydrocortison en 7 placebo kregen. De RNA-concentraties in de 2de en 3de week waren significant hoger bij patiënten die vroeg behandeld werden met 3 dd 100 mg hydrocortison i.v. (P=0.023). De studie werd voortijdig gestopt omdat de SARS-uitbraak voorbij was.(3)

De studie van Arabi et al.(2018) vond vergelijkbare resultaten bij MERS. De klaring van het MERS-coronavirus RNA was vertraagd na gebruik van corticosteroïden. Daarnaast leidde het gebruik hiervan niet tot een afname van de mortaliteit.(7) Dit was een multicenter cohortstudie, uitgevoerd in 14 tertiaire centra in Saoedi-Arabië, waarvan de data retrospectief werden verzameld en geanalyseerd. 309 IC-patiënten werden geïncludeerd, ongeveer de helft (151, 49%) kreeg corticosteroïden. Er werd dus geen significant verschil in 90 dagen mortaliteit aangetoond (95% CI 0.52–1.07; P=0.12); wel kregen patiënten die corticosteroïden vaker invasieve behandeling, vasopressoren, bloedtransfusies en nierfunctievervangende therapie. Ook was de opnameduur op de IC en in het ziekenhuis langer. Overigens was in deze studie sprake van confounding by indication: er werd gestart met corticosteroïden bij ernstig zieke patiënten die geen tekenen van verbetering toonden.

Corticosteroïden bij influenza en RSV

In een meta-analyse en systematic review van Ni et al.(2019) werden 10 studies gepooled om het effect van corticosteroïden bij influenza te onderzoeken. Hierdoor kwam het totaal patiënten op 6.548, waarvan 2.564 patiënten (39%) corticosteroïden kregen. In deze meta-analyse was de mortaliteit hoger in de groep die corticosteroïden gebruikten (95% CI 1.30-2.36, P=0.0002). Daarnaast was het aantal secundaire infecties hoger en de totale opnameduur op de IC langer. Het aantal dagen invasieve beademing was niet significant verschillend.(8)

In de review van McGee et al.(2008) worden enkele trials benoemd waarin de kliniek verbetert na het gebruik van corticosteroïden; al laten de meeste studies geen significant verschil zien. De grootste studie, een RCT met 592 kinderen met bronchiolitis waarvan 51% werd behandeld met corticosteroïden, laat geen significant voordeel zien.(9) Een observationele studie van F.E. Lee et al.(2011) bij 50 volwassenen met een RSV-infectie, suggereerde een verminderde antilichaamrespons na 28 dagen bij de patiënten die corticosteroïden kregen. Er werden geen significante verschillen gezien in viral load. (10)

Patiënten met influenza en RSV hebben, op basis van deze reviews, geen baat bij behandeling met corticosteroïden. Bij patiënten met SARS en MERS wordt een vertraagde klaring van het virus gezien. De mortaliteit verschilde niet significant. Ook deze patiënten lijken dus geen baat te hebben bij behandeling met corticosteroïden.

Corticosteroïden bij COVID-19

Ook bij patiënten met COVID-19 is het gebruik van steroïden controversieel.

Zha et al.(2020) deden in twee ziekenhuizen een retrospectief onderzoek onder 31 patiënten met COVID-19.(11) Hun primaire uitkomstmaat was tijd tot virusklaring (gedefinieerd als een negatieve PCR naar SARS-CoV-2), en secundair werd gekeken naar klinische hersteltijd en tijd tot ontslag. Hun patiënten waren relatief jong (mediaan 39 jaar) en er werd weinig comorbiditeit gezien. Van deze groep werden 11 patiënten behandeld met methylprednisolon. De dosering varieerde tussen 1 en 2 dd 40 mg met een mediane behandelduur van 5 dagen. Geen van deze patiënten ontwikkelde ARDS. Op de dag van analyse was 84% van de patiënten hersteld. De onderzoekers zagen geen significant verschil tussen de beide groepen als het gaat om virusklaring, klinische hersteltijd of opnameduur.
Hoewel er geen significante verschillen werden gezien tussen de meeste vitale parameters in baseline metingen, was de temperatuur wel significant hoger in de groep die met methylprednisolon werd behandeld en ervaarde deze groep ook significant meer klachten. Mogelijk is hier dus ook sprake van een ziekere patiëntenpopulatie en dus confounding by indication. Hier is niet voor gecorrigeerd en daarnaast betreft het een kleine groep patiënten.

De studie van Wu et al.(2020) kijkt ook specifiek naar de rol van corticosteroïden bij COVID-19.(12) Hun data zijn gebaseerd op een retrospectief cohortonderzoek van 201 patiënten met COVID-19. Uit deze groep kregen 62 patiënten methylprednisolon toegediend, waarbij helaas gegevens missen over dosering en duur van de behandeling met methylprednisolon. Van hen overleed 37%. In de groep die geen methylprednisolon kreeg, overleed 15% (21/139). Opnieuw kreeg hier de ziekere groep patiënten methylprednisolon toegediend.
Deze onderzoeksgroep heeft tevens gekeken naar patiënten met ARDS. Het ging hierbij om een subgroep van 84 patiënten, van wie 50 patiënten methylprednisolon toegediend kregen. Ook hier missen helaas gegevens over dosering en behandelduur. Van deze 50 patiënten overleed 46%, tegenover 62% in de groep die geen methylprednisolon toegediend kreeg. De auteurs stellen dat methylprednisolon de overleving van patiënten met ARDS significant verbetert (hazard ratio 0.38, 95% CI 0.20 – 0.72 en P=0.003). Hoe betrouwbaar deze data zijn is echter zeer de vraag, omdat er ook in dit onderzoek niet voor confounders is gecorrigeerd. 

Ook de studie van Wang et al.(2020) laat voorzichtig positieve resultaten zien bij kritiek zieke patiënten.(13) In deze retrospectieve, single center cohortstudie werden gegevens van 46 ernstig zieke patiënten geanalyseerd. Van hen kregen 26 patiënten een lage dosis methylprednisolon (1-2mg/kg/dag i.v. voor 5-7 dagen). Hoewel zij geen verschil in mortaliteit zagen, vonden zij wel een verschil in zuurstofbehoefte. De groep patiënten die met methylprednisolon werd behandeld, had significant korter zuurstoftherapie nodig (8.2 dagen vs. 13.5 dagen; P<0.001). Ook vonden de onderzoekers dat de afwijkingen op CT-thorax, die ze op dag 7 en 14 maakten, sneller verdwenen in de groep die met methylprednisolon werd behandeld. Het betreft ook hier echter een retrospectieve studie, die gepubliceerd is zonder peer review. 

Op basis van deze kleine retrospectieve onderzoeken lijken corticosteroïden bij niet-kritiek zieke patiënten met COVID-19 niet effectief en mogelijk zelfs schadelijk te zijn. Bij kritieke zieke patiënten is er mogelijk wél een positief effect zichtbaar.

Corticosteroïden bij exacerbatie astma en COPD

Maar hoe moeten we omgaan met patiënten die vanwege een exacerbatie astma of COPD nu juist een indicatie voor steroïden hebben? En is er dan nog verschil tussen orale steroïden en inhalatiecorticosteroïden? Daar is tot op heden helaas erg weinig over te vinden.

Yamaya et al., een Japanse onderzoeksgroep, heeft gekeken naar het in vitro effect van corticosteroïden op RSV (2014) en een veelvoorkomend Coronavirus (HCoV-229E) (2019). Zij zagen in vitro een significante afname van de viral load bij de cellen die met RSV waren geïnfecteerd en met budesonide werden behandeld. Toevoeging van formoterol (long acting B2-agonist, LABA) versterkte dit effect. Bij de cellen die geïnfecteerd waren met HCoV-229E was dit effect niet zichtbaar met alleen budesonide. Formoterol en glycopyrronium (long acting muscarinic antagonist, LAMA) lieten wel een significante afname zien. Wanneer de drie middelen gecombineerd werden, werd een veel sterkere daling van de viral load gezien. (14)(15)

Matsuya et al.(2020) onderzochten het effect van orale en inhalatiecorticosteroïden bij COVID-19. Opnieuw betreft het hier een in vitro onderzoek, waarbij cellen behandeld werden met een corticosteroïd en vervolgens werden geïnfecteerd met SARS-CoV-2 en MERS-CoV. Ze keken naar de viral load en naar celtoxiciteit. Zij vonden dat de viral load sterk afnam bij de inhalatiecorticosteroïden en zien met name goede effecten van ciclesonide. In de cellen die behandeld waren met orale middelen als prednisolon en dexamethason zagen zij geen afname van de viral load – maar ook geen toename. Hun studie is echter niet peer reviewed, het betreft in vitro onderzoek en de onderzoeksmethoden zijn matig beschreven. (16)

Inmiddels bestaat er ook een case report, welke een positief effect laat zien van ciclesonide. Dit is beschreven door Iwabutchi et al.(2020). Zij beschrijven 3 patiënten van de Diamond Princess, het cruiseschip dat zwaar getroffen werd door COVID-19. De betreffende patiënten waren niet gediagnosticeerd met astma of COPD. Bij alle patiënten was er een positieve PCR op SARS-CoV-2 en daarnaast sprake van hypoxie en forse CT-afwijkingen. Er werd bij alledrie gestart met ciclesonide-inhalaties met een startdosis van 2 dd 200 µg. Bij patiënt 1 werd een snelle afname van klachten gezien en na 5 dagen was haar PCR op SARS-CoV-2 negatief. Ook was op dag 7 haar CT-beeld aanzienlijk verbeterd. Zij werd ontslagen met een ciclesonide-dosering van 2 dd 400 µg.
Bij patiënt 2 en 3 namen weliswaar de klachten snel af, maar de PCR bleef positief. Daarop werd de dosering opgehoogd naar 3 dd 400 µg. Deze dosering is hoger dan de gebruikelijke 1 dd 400 µg en is gebaseerd op expert opinion. Het case report eindigt met de aanbeveling om ciclesonide te gebruiken, maar beschrijft niet het verdere beloop van deze patiënten.(17)

Kan je op basis van kwalitatief matig in vitro onderzoek en een case report met 3 patiënten stellen dat inhalatiecorticosteroïden het reddende middel zijn? Nee, maar dit lijkt wel ruimte te geven voor het doorgebruiken van inhalatiecorticosteroïden bij onze patiënten met COVID-19 en onderliggend astma of COPD. Er blijft echter onduidelijkheid bestaan over de orale steroïden.

Wat zeggen de richtlijnen?

Zowel de World Health Organization (WHO) en de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB) geven het advies om niet routinematig te starten met corticosteroïden bij patiënten met matig-ernstige COVID-19. Mogelijk kunnen corticosteroïden een rol hebben in de behandeling van vroege fibroserende ARDS.(18,19)

The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), een organisatie die zich bezig houdt met COPD-richtlijnen, zegt niet te weten van wetenschappelijk bewijs voor het vermijden van inhalatiesteroïden of orale steroïden bij patiënten met COPD. Zij adviseren om de reguliere therapie van COPD-patiënten te handhaven. (20)

De Surviving Sepsis Campaign (SSC) benoemt het gebruik van corticosteroïden ook in de richtlijn. Zij maken hierin onderscheid tussen patiënten met en zonder ARDS. Voor de patiëntengroep zonder ARDS adviseren zij om niet structureel te starten met corticosteroïden. Voor de patiënten met ARDS is hun advies om behandeling middels steroïden te overwegen, met een lagere dosering en kortere behandelduur dan gebruikelijk. Bij deze adviezen wordt direct de kanttekening geplaatst dat dit advies gebaseerd is op indirect bewijs bij community acquired pneumonia, ARDS en andere virale luchtweginfecties.(21)

Klik op afbeelding voor vergroting:

Bottom line

Gebaseerd op de huidige bekende gegevens uit kleine, retrospectieve studies die niet allemaal peer reviewed zijn, lijken corticosteroïden niet van toegevoegde waarde voor de patiënt met COVID-19, en mogelijk zelfs schadelijk te zijn. Een mogelijke uitzondering is de patiëntengroep met ARDS op de IC, waar in een enkel artikel een verbetering van de overleving wordt gezien met methylprednisolon.(12,13)

Advies

Vermijd de behandeling met systemische corticosteroïden, met name in de vroege fase van COVID-19.
Zet bij een exacerbatie van astma of COPD met name in op bronchodilatatie en inhalatiecorticosteroïden; het effect van systemische corticosteroïden is ook in deze patiëntengroep onduidelijk.

DISCLAIMER
De kennis over COVID-19 breidt zich continu uit. Iedere dag verschijnen er nieuwe publicaties en worden nieuwe trials gestart. Wij hebben bij de totstandkoming van deze post getracht de meest recente literatuur overzichtelijk samen te vatten. Het is raadzaam om bij specifieke vragen/beleidsmatige keuzes de laatste richtlijnen van bijvoorbeeld de SWAB te volgen.

Auteurs: Linda de Vries, ANIOS SEH MCL en Marieke Vos, AIOS SEH MCL

 

Reviewers: Constant Coolsma, SEH-arts KNMG MCL en Britt van der Kolk, SEH-arts KNMG

Lees ook onze andere posts over COVID-19

Bronnen

(1) Farmacotherapeutisch Kompas. Geneesmiddelenoverzicht systemische corticosteroïden.

(2) Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020 February 15;395(10223):473-475.

(3) Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, Ng EK, Wu A, Chiu RW, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol 2004 December 01;31(4):304-309.

(4) Arabi YM, Fowler R, Hayden FG. Critical care management of adults with community-acquired severe respiratory viral infection. Intensive Care Med 2020 February 01;46(2):315-328.

(5) Xiao JZ, Ma L, Gao J, Yang ZJ, Xing XY, Zhao HC, et al. Glucocorticoid-induced diabetes in severe acute respiratory syndrome: the impact of high dosage and duration of methylprednisolone therapy. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2004 March 01;43(3):179-182.

(6) Lee DT, Wing YK, Leung HC, Sung JJ, Ng YK, Yiu GC, et al. Factors associated with psychosis among patients with severe acute respiratory syndrome: a case-control study. Clin Infect Dis 2004 October 15;39(8):1247-1249.

(7) Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, Sindi AA, Almekhlafi GA, Hussein MA, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018 March 15;197(6):757-767.

(8) Ni YN, Chen G, Sun J, Liang BM, Liang ZA. The effect of corticosteroids on mortality of patients with influenza pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Crit Care 2019 March 27;23(1):99-019.

(9) McGee S, Hirschmann J. Use of corticosteroids in treating infectious diseases. Arch Intern Med 2008 May 26;168(10):1034-1046.

(10) Lee FE, Walsh EE, Falsey AR. The effect of steroid use in hospitalized adults with respiratory syncytial virus-related illness. Chest 2011 November 01;140(5):1155-1161.

(11) Zha, L., Li, S., Pan, L., Tefsen, B., Li, Y., French, N., Chen, L., Yang, G., & Villanueva, E. V. (2020). Corticosteroid treatment of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). The Medical journal of Australia, 10.5694/mja2.50577. Advance online publication. https://doi.org/10.5694/mja2.50577.

(12) Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. Published online March 13, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.0994.

(13) Wang, Yin & Jiang, Weiwei & He, Qi & Wang, Cheng & Wang, Baoju & Zhou, Pan & Dong, Nianguo & Tong, Qiaoxia. (2020). Early, low-dose and short-term application of corticosteroid treatment in patients with severe COVID-19 pneumonia: single-center experience from Wuhan, China. 10.1101/2020.03.06.20032342. .

(14) Yamaya, M., Nishimura, H., Nadine, L., Kubo, H., & Nagatomi, R. (2014). Formoterol and budesonide inhibit rhinovirus infection and cytokine production in primary cultures of human tracheal epithelial cells. Respiratory investigation, 52(4), 251–260. https://doi.org/10.1016/j.resinv.2014.03.004.

(15) Yamaya, M., Nishimura, H., Deng, X., Sugawara, M., Watanabe, O., Nomura, K., Shimotai, Y., Momma, H., Ichinose, M., & Kawase, T. (2020). Inhibitory effects of glycopyrronium, formoterol, and budesonide on coronavirus HCoV-229E replication and cytokine production by primary cultures of human nasal and tracheal epithelial cells. Respiratory investigation, . Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.resinv.2019.12.005.

(16) Matsuyama S, Kawase M, Nao N, et al. The inhaled corticosteroid ciclesonide blocks coronavirus RNA replication by targeting viral NSP15. bioRxiv; 2020. DOI: 10.1101/2020.03.11.987016.

(17) Iwabuchi K, Yoshie K, Kurakami Y, Takahashi K, Kato Y, Morishima T,
Therapeutic potential of ciclesonide inahalation for COVID-19 pneumonia: Report of three cases,
Journal of Infection and Chemotherapy, https://doi.org/10.1016/j.jiac.2020.04.007.

(18) WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when COVID-19 is suspected. Available at: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected. Website bezocht 7 april 2020.

(19) Richtlijn SWAB: Medicamenteuze behandelopties bij patienten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2), https://swab.nl/nl/covid-19, website bezocht 23 april 2020.

(20) GOLD. https://goldcopd.org/gold-covid-19-guidance/ , website bezocht 22 april 2020.

(21) Alhazzani W, Moller MH, Arabi YM, Loeb M, Gong MN, Fan E, et al. Surviving Sepsis Campaign: guidelines on the management of critically ill adults with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Intensive Care Med 2020 March 28.