Artikel laatst aangepast op 24 april 2020

Inmiddels hebben wij allemaal patiënten gezien en behandeld met COVID-19. We hebben een idee over het ziektebeeld gekregen en het lijkt vooralsnog dat we de eerste piek bereikt hebben. Er is een golf aan onderzoek ontstaan waarin vele inzichten, medicamenten en organisatorische benaderingen van het ziektebeeld tegen het licht worden gehouden. In deze (vooralsnog laatste) update hebben wij getracht om de nieuwste inzichten opnieuw te bundelen en overzichtelijk te maken.

DISCLAIMER

De kennis van COVID-19 breidt zich continu uit. Iedere dag verschijnen er nieuwe publicaties en worden nieuwe trials gestart. Wij hebben ten tijde van het schrijven van dit artikel getracht de meest recente literatuur bondig en overzichtelijk samen te vatten. Het is raadzaam om bij specifieke vragen/beleidsmatige keuzes de laatste richtlijnen van het RIVM, SWAB en beroepsverenigingen te volgen.

Updates: 01-04 en 24-04. Belangrijkste aanpassingen en toevoegingen:

• De eerste Nederlandse studies met beschrijving van COVID-19 patiënten zijn inmiddels gepubliceerd. De resultaten komen grotendeels overeen met buitenlandse rapporten
• Er is veel te doen over het gebruik van CT-thorax ter triage. Hoewel de sensitiviteit hiervan in Chinese studies hoog is, is er nog geen landelijk beleid geformuleerd. Mogelijk is er een rol voor longechografie
• Het gebruik van corticosteroïden in latere fase van de ziekte (ARDS) verlaagt mogelijk de mortaliteit
• Gezien het hoge aantal trombotische complicaties is tromboseprofylaxe geïndiceerd
• De wetenschappelijke onderbouwing voor het niet gebruiken van optiflow/CPAP vanwege toegenomen transmissierisico staat ter discussie en het is mogelijk dat de richtlijnen hierover veranderen
• Vooralsnog zijn de richtlijnen ten aanzien van de antivirale therapie in Nederland onveranderd. Wel zijn inmiddels zeer veel trials gestart in binnen- en buitenland met potentiële antivirale middelen.

Achtergrond/virologie

• Enkelstrengs RNA-coronavirussen danken hun naam aan de krans (kroon) van uitstulpingen op het virale membraan.
• Coronavirussen zijn verantwoordelijk voor vele neusverkoudheden maar ook voor de  Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS, Azië, 2003, 8000 besmettingen, 10% mortaliteit), Middle East Respiratory Syndrome (MERS, afkomstig vanuit kamelen, 2000 besmettingen, 30% mortaliteit).
• Het nieuwe SARS coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is een zoönotisch virus: deze zijn afkomstig uit andere gewervelde soorten en zijn in staat een heftige immunologische respons te ontlokken bij hun nieuwe gastheer. Met name RNA-virussen staan hierom bekend vanwege hun hoge aantal mutaties.[3]
• Het nieuwe coronavirus is waarschijnlijk afkomstig van vleermuizen: RNA-sequencing toonde 96-98% overeenkomst met coronavirussen in vleermuizen.[4,5] Het virus gebruikt de angiotensine-converting enzym 2 (ACE2) receptor in het longepitheel, om de cel binnen te komen, evenals het SARS virus.[4]

Presentatie

Tot recent waren er enkel publicaties uit het buitenland waarin de klachten van COVID-19 werden beschreven.[6–9] Inmiddels zijn ook in ons eigen land een aantal studies bekend. De presentatie lijkt grotendeels overeen te komen, wel valt op dat koorts minder vaak wordt beschreven dan in China en dat gastro-intestinale klachten iets meer voorkomen [10–12]:

• Koorts (61-79%)
• Malaise (76%)
• Myalgie (28-31%)
• Hoofdpijn (17%)
• Respiratoire klachten: hoesten (62-78%), dyspneu (48-70%)
• Gastro-intestinale klachten: braken (24%), diarree (21-34%), buikpijn (17-13%)
• Pijn op de borst (11-28%)

Opvallend is dat bij een aanzienlijk deel van de patiënten, en in het bijzonder bij ouderen, een relatief asymptomatische hypoxie voorkomt.[13]

Asymptomatische hypoxie komt frequent voor bij initiële presentatie. Daarnaast kunnen gastro-intestinale klachten een vroege uiting zijn die mogelijk niet altijd als zodanig wordt herkend.

Beloop

De incubatieperiode bedraagt gemiddeld 4 tot 5 dagen (2 tot 14 dagen beschreven). Hierna ontwikkelen patiënten de volgende klachten:

• 81% mild (geen of milde pneumonie)
• 14% ernstig (forse dyspneu, saturatie <93% en/of longinfiltraten van >50%)
• 5% kritiek (respiratoir falen, septische shock en/of multi-orgaan falen met een overlijdensrisico van 2.3% binnen de gehele patiëntengroep [14]

Siddiqi et al. suggereert een trifasisch beloop (zie figuur hieronder), waarbij in de eerste fase het aangeboren immuunsysteem een milde ziekte geeft met keelpijn, verkoudheid, hoesten of gastro-intestinale klachten. In de tweede fase ontwikkelt zich acuut een ARDS waarbij patiënten zich vaak op de SEH presenteren. Bij een beperkt aantal patiënten ontstaat hierna (fase 3) een cytokinestorm waarbij progressieve ARDS en multi-orgaanfalen kunnen optreden. Bij de meeste patiënten met een gecompliceerd beloop staat een ARDS meer op de voorgrond dan hemodynamische instabiliteit.[15] COVID-19 lijkt bij ernstig zieke patiënten een groot risico op trombotische complicaties met zich mee te brengen: Klok et al. beschrijven een incidentie van 31% bij 184 IC-patiënten met COVID-19 in Nederland.[16]

Courtesy to Siddiqi et al[11]

Op de SEH bruikbare indicatoren voor overlijden zijn [17, 18]:

• Hogere leeftijd (>60 jaar)
• Aanwezigheid van comorbiditeit (cardiovasculaire ziekte, maligniteit, chronische longziekten, BMI>30)
• Ademhalingsfrequentie van >24/min bij opname
• Verhoogd D-dimeer, ferritine, troponine en CRP bij opname

Ernstig of kritiek beloop komt bij ca. 20% van de positief geteste patiënten voor. Belangrijkste risicofactoren zijn een leeftijd van boven de 60 jaar en aanwezige comorbiditeit.

Diagnostiek

Diagnostiek vindt plaats door middel van (real-time) reverse-transcriptie (RT)-PCR voor detectie van viraal RNA. Omdat er een tekort dreigt van de hiervoor benodigde watten is het te overwegen de naso- en orofaryngeale swab te combineren met dezelfde wat.[8]

Belangrijk om te realiseren is dat de PCR geen gouden standaard is. Hoewel de specificiteit hoog is, is de sensitiviteit slechts ca. 70%![19, 20] Een negatieve PCR sluit COVID-19 dus niet uit. De gedachte is dat een adequate (diepe swab) bijdraagt aan het verhogen van de sensitiviteit – dit is dus van essentieel belang. Er zijn nog geen data bekend van het aantal vals positieve testen.

Serologische testen zijn in ontwikkeling. De verwachting en hoop is dat deze zowel snellere diagnostiek als inzicht in immuniteit zullen faciliteren. Eén van de tests die momenteel verder wordt onderzocht (Cellex) claimt een 93.8% en 96.4% sensitiviteit/specificiteit respectievelijk.[21] Hoewel er veel onderzoek wordt gedaan is er vooralsnog geen serologische test die op grote schaal wordt ingezet.

PCR-tests voor COVID-19 hebben een hoge specificiteit maar een lage sensitiviteit

Laboratorium onderzoek

In het bloedonderzoek zijn te vinden [10–12]:

• Soms een (milde) leukocytose of leukopenie, met vaak een lymfocytopenie (<1.0 × 10⁹/L bij 63-92%).[6, 22]
• Verhoogd D-dimeer (>0.5mg/L bij 46.4%). Progressieve diffuse intravasale stolling (DIS) wordt gezien bij ziekere patiënten en correleert met hoge mortaliteit.[23]
• Verhoogd LDH (>250 U/L bij 41.1-83%)
• Verhoogd CRP (>10mg/L bij 60-87%). Waarden zijn vaak lager dan bij een bacteriële infectie.
• Verhoogd troponine is geassocieerd met een hoge mortaliteit. Waarschijnlijk zijn waarden verhoogd op basis van type 2 myocard ischemie, een stress cardiomyopathie of virale myocarditis.[17]
• Bloedgasanalyse: neiging tot respiratoire alkalose en een type 1 respiratoire insufficiëntie (geïsoleerde hypoxemie).[7] Een arterieel bloedgas is potentieel een waardevol middel om patiënten te kunnen triëren.

Respiratoire alkalose met hypoxie, lymfocytopenie en verhoogd LDH zijn de meest herkenbare bevindingen bij bloed(gas) analyse.

Beeldvorming

In de studie van Guan et al. (Chinese patiënten, n = 1099) waren de volgende radiologische afwijkingen zichtbaar [9]:

X-thorax: Vlekkerige bilaterale alveolaire consolidaties met opaciteiten mogelijk bij COVID-19. 
Case courtesy of Dr Edgar Lorente, Radiopaedia.org. From the case rID: 75188.

CT-scan: Bilaterale matglasafwijkingen. 
Case courtesy of Dr Fabio Macori, Radiopaedia.org. From the case rID: 74887.

In Nederland wordt bij 71-75% van de patiënten afwijken op X-thorax beschreven, meestal bilateraal.[10, 12]

CT-scan

Een andere Chinese studie naar CT-scans bij 1014 patiënten rapporteert een positief en negatief voorspellende waarde van 65 en 83% respectievelijk (sensitiviteit 97%, specificiteit 25%).[13] Een normale CT-thorax sluit COVID-19 echter niet uit. De Nederlandse Vereniging voor Radiologie adviseert om laagdrempelig een blanco CT-thorax te maken indien radiologische beeldvorming gewenst is.  In de Chinese richtlijn is CT één van de drie klinische criteria voor de primaire diagnose van COVID-19, omdat Chinese studies beschrijven dat een CT-thorax afwijkingen kan laten zien passend bij COVID-19, ook als gelijktijdige (initiële) RT-PCR tests van neus- of keelmonsters negatief zijn.[14]

Er is veel discussie over de mogelijkheid om een CT als triagemiddel op de SEH te gebruiken waarbij ziekenhuisafhankelijke factoren het uiteindelijk beleid bepaalt (denk bijvoorbeeld aan capaciteit en aantal COVID-19 verdachte patiënten).[24]

CT-thorax (blanco) heeft een hoge sensitiviteit (86-97%)

Longechografie

Bij longechografie worden B-lijnen, pleurale verdikking, consolidaties en pleurale effusie beschreven. Hoewel er nog geen data gepubliceerd zijn over de sensitiviteit van long-echografie, lijkt er wel een correlatie tussen echografische en CT-afwijkingen.[25] Mogelijk is er een rol voor longechografie op de SEH bij COVID-19 verdachte patiënten. Lees meer in onze post ‘Focus met POCUS op COVID-19’, welke in samenwerking van DEUS tot stand is gekomen.

Epidemiologie

Op 24 april 2020 waren er 2.735.117 bevestigde coronagevallen wereldwijd, en in Nederland 36.535 (WHO, dashboard Nederland, ook voor dagelijkse updates). Inmiddels daalt het aantal nieuwe infecties per dag.

• Geslacht: mannen hebben meer kans op het krijgen van de ziekte (62% vs 38%).
• Leeftijd: minder dan 2% van de (gehospitaliseerde en poliklinische) patiënten was jonger dan 20 jaar.[9, 14] Mogelijk zijn kinderen minder vatbaar voor het virus. Een alternatieve verklaring is dat zij minder klachten krijgen en besmettingen dus niet worden herkend.

Hoewel hogere leeftijd een slechte prognostische factor is voor het beloop van de ziekte, waren bij de studie van Guan et al. (n = 1099) slechts 15.1% van de patiënten ouder dan 65 jaar.[9] Er is dus een grote groep patiënten van middelbare leeftijd die vatbaar is voor het virus. Hoewel het percentage dat een gecompliceerd beloop doormaakt binnen deze groep beperkt is, is het absolute aantal dat zich presenteert op de SEH hoog. In Nederland lijkt ongeveer 40% van de patiënten die met COVID-19 gezien worden op de SEH jonger dan 70 jaar te zijn. Het is zeldzaam dat patiënten van boven de 80 worden geïntubeerd.[10–12]

• Verdere risicofactoren: cerebrovasculaire ziekten, diabetes, hypertensie en coronaire hartziekten.[9, 17]

Zwangeren

Het lijkt dat zwangere patiënten met COVID-19 geen ander beloop van het ziektebeeld hebben.[26] Studies met beperkte aantallen patiënten hebben vooralsnog geen verticale transmissie aangetoond, noch werd het virus aangetoond in moedermelk.[27, 28] Wel lijkt met name ernstige COVID-19 infectie gedurende zwangerschap de kans op een premature partus, pre-eclampsie en sectio te vergroten.[29] In de praktijk worden zwangeren in het derde trimester werkzaam in de zorg vaak ontzien van contact met COVID-19 patiënten voor zover mogelijk.

Waarschijnlijk is infectie van neonaten wel mogelijk, en hoewel borstvoeding vooralsnog niet wordt ontraden, zijn post-partum hygiënemaatregelen van moeder en kind wel geïndiceerd.[30, 31]

Transmissie en bescherming

Over het algemeen zijn er 3 vormen van transmissie mogelijk [32]:

• Via druppels: grote druppels (van met name hoesten en niezen): chirurgisch mondmasker bij patiënt, FFP1 masker bij patiënt voldoet (NB: sommige chirurgische mondmaskers zijn ook FFP1 adequaat).
• Via aerosolen: kleinere partikels (<5 μm) kunnen ontstaan bij hoog-risico handelingen (o.a. intubatie, niet-invasieve beademing en bronchoscopie) en blijven tot 3 uur in de lucht hangen. Deze deeltjes zijn nog langer levensvatbaar op oppervlakten zoals staal en plastic (maximaal 72 uur).[33]
• Via contact: een niet te onderschatten vorm van transmissiekans. Besmetting van handen, stethoscopen en andere materialen op de kamer van een besmette patiënt vereisen nauwkeurige hygiëne.

Het advies is om druppelisolatie te handhaven en striktere isolatie toe te passen bij de genoemde hoog-risico handelingen.[34–36] Daarnaast gelden uiteraard de algemene maatregelen: hand-, hoest-, en nies-hygiëne en juist gebruik van beschermingsmiddelen: schort, mondkapje, bril, handschoenen.

Een beperkt aantal patiënten krijgt gastro-intestinale klachten, en hoewel het mogelijk is dat er ook sprake is van faeco-orale transmissie, lijkt dit kwantitatief geen groot aandeel te spelen in de wereldwijde transmissie.[37]

In een studie in Singapore vonden 10 van de 157 lokale transmissies plaats in asymptomatische fase.[26] De bijdrage hiervan in Nederland is vooralsnog onbekend.

Druppelisolatie is geadviseerd bij patiënten met een verdenking op COVID-19 en strikte isolatie bij aerosol-vormende handelingen.

Behandeling

Bij de afwezigheid van een geregistreerde gerichte medicamenteuze behandeling, bestaat de basis van het management van COVID-19 patiënten uit isolatiemaatregelen en ondersteunende therapie:

• THUIS

Indien niet strikt geïndiceerd (geen zuurstofbehoefte, geen grote risicofactoren voor gecompliceerd beloop) dienen patiënten laagdrempelig naar huis te worden ontslagen. De behandeling is gericht op symptomen, met zo nodig paracetamol. Er is voor nu geen evidence based onderbouwing voor het starten van antibiotica bij thuisbehandeling.

• ZUURSTOFSUPPLETIE

Respiratoire ondersteuning met zuurstofsuppletie. Streefsaturatie >92% bij opvang, >90% na stabilisatie. Vanwege de vermeende verhoging van de transmissiekans van optiflow/NIV heeft dit tot op heden in Nederland niet de voorkeur (voorkeur zekering luchtweg door middel van endotracheale intubatie).[38] De wetenschappelijke onderbouwing hiervoor is mager en het is mogelijk dat de richtlijnen hierover veranderen en dat optiflow/NIV later toch een plaats krijgt, zoals in Australische en Nieuw-Zeelandse richtlijnen.[24]

• TROMBOSEPROFYLAXE

Gezien het hoge aantal trombotische complicaties is tromboseprofylaxe geïndiceerd. [23] Er kan overwogen worden om bij patiënten met een gewicht >100 kg een dubbele dosis te gebruiken.

• VOCHTBELEID

Terughoudend beleid qua vulling: streef naar euvolemie. Iatrogene overvulling ligt op de loer.[38]

• ANTIBIOTICA

Ter voorkoming van bacteriële superinfectie: empirisch antibiotica bijstarten bij klinische patiënten volgens lokaal protocol. Er is voor nu geen evidence based onderbouwing voor het starten van antibiotica bij thuisbehandeling.

• CORTICOSTEROÏDEN

Tenzij er een duidelijke indicatie is voor corticosteroïden (COPD/astma exacerbatie of bijnierschorsinsufficiëntie) zijn corticosteroïden bij COVID-19 niet routinematig geïndiceerd omdat er aanwijzingen zijn dat corticosteroïden mogelijk de klaring van het coronavirus vertragen (zoals gezien bij MERS-CoV).[39] Bij een retrospectieve studie van Chaomin et al. had een groep patiënten met ARDS die met methylprednisolon werden behandeld een lagere mortaliteit patiënten die zonder methylprednisolon prednison werden behandeld (n = 62, hazard-ratio: 0.38, 95% CI 0.2-0.72)[18]. Verdere klinische studies zullen hierover verder duidelijkheid moeten geven.    

• NSAID’s

Hoewel er vanuit theoretische grondslag gesuggereerd is dat het gebruik van NSAID’s het beloop van COVID-19 kan verslechteren[40], is er tot op heden geen reden om aan te nemen dat NSAID’s COVID-19 verergeren zoals te lezen is in onze andere post: NSAID’s bij COVID-19, do or don’t? De hypothese dat NSAID’s invloed hebben op het verloop van de infectie is vooral theoretisch en klinisch nog niet onderzocht. Het advies is vooralsnog om indien geïndiceerd, NSAID’s in de laagst mogelijke effectieve dosering voor te schrijven en ze niet zomaar te stoppen indien een patiënt deze reeds gebruikt.

• ARB’s

Waar eerder werd gesuggereerd dat angiotensine-II receptor antagonisten mogelijk een negatief effect hebben op het beloop van de ziekte, is de huidige hypothese dat ze juist een positief effectief zou kunnen hebben.[41] Verder klinisch onderzoek zal moeten uitwijzen of dit in de praktijk van toegevoegde waarde is.

• (HYDROXY)CHLOROQUINE

Chloroquine is van oorsprong een anti-malaria middel. Om de toxiciteit te reduceren is aan chloroquine een hydroxyethylgroep toegevoegd (hydroxychloroquine). Het is aangetoond dat chloroquine en hydroxychloroquine in vitro virusreplicatie van SARS-CoV-2 remt.[42, 43] Het klinisch bewijs is vooralsnog beperkt: een kleine klinische Franse studie suggereerde een positief effect van hydroxychloroquine op de virale klaring bij patiënten met COVID-19.[44] Een recente RCT uit China toonde echter geen verschil in virale klaring aan van dit middel, met wel snellere daling van het CRP en vermindering van klachten.[45] Chloroquine en hydroxychloroquine hebben beiden een off-label indicatie in de SWAB-richtlijn.[46] Houd rekening met contra-indicaties. Omdat chloroquine off-label is, moet een (schriftelijk) informed consent verkregen worden voor gebruik. Meer weten over chloroquine? Bekijk onze infographic.

• REMDESIVIR

Ook van remdesivir (een nucleoside analoog) is aangetoond dat het virusreplicatie van SARS-CoV-2 remt in vitro, maar er zijn nog geen klinische studies gepubliceerd waarin effectiviteit en veiligheid worden aangetoond.[42] Er bestaat nu een indicatie in Nederland om dit in combinatie met chloroquine te starten bij patiënten met een zeer ernstige infectie (MC- of IC-indicatie) en bij patiënten met klinische verslechtering onder initiële antivirale therapie.[46] 

• OVERIGE MIDDELEN

Inmiddels is er een scala aan potentiële behandelopties waarvan verder onderzoek de klinische effectiviteit en veiligheid zal moeten aantonen of verwerpen.

• In de eerder genoemd Franse studie kregen 6 patiënten naast hydroxychloroquine ook azitromycine, waarbij er een mogelijk synergistisch effect werd beschreven op de virale klaring (pas op: mogelijke QTc verlenging bij deze combinatie!).[44] In Nederland is er tot op heden nog geen landelijke indicatie voor azitromycine.
• Het eerder mogelijk effectief veronderstelde lopinavir/ritonavir had in een recente publicatie geen positief effect.[47]
• Een recente publicatie uit Nijmegen suggereert dat longoedeem met name bradykinine-gemedieerd ontstaat en dat Icatinib (bradykinine B2-receptor antagonist) een geschikt middel is om dit tegen te gaan.[48]
• In Japan zijn diverse trials gestart naar Favipavir (een RNA-afhankelijke RNA-polymerase inhibitor die geregistreerd staat voor de behandeling van Influenza).[48]
• Er zijn inmiddels diverse immuun modulatoren waar klinische trials mee zijn gestart, zoals anti-IL1 (Anakinra), anti-IL6 (Tocilizumab), anti-C5a (IFX-1) en tyrosinekinaseremmer (Imatinib).
• In de actuele SWAB richtlijn worden overige (potentiële) medicamenten besproken waarvoor in Nederland nu (nog) geen indicatie bestaat.[36]

Auteur: Arne Deodatus, ANIOS SEH

 

Reviewer: Klaartje Caminada, SEH-arts KNMG & Britt van der Kolk, SEH-arts KNMG

Lees ook onze andere posts over COVID-19

Nuttige links

• RIVM: LCI-richtlijn COVID-19
• NVSHA: Belangrijke links COVID-19
• SWAB: Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19
• FMS: Informatie COVID-19
• NVIC: Draaiboek pandemie
• NHG: Dossier Coronavirus (COVID-19)
• EMcrit: COVID-19

Bronnen

1. Oosterom R (2020) De corona-communicatie: van nuchter en lacherig naar uitermate serieus (Trouw). 13 maart

2. Modderkolk H (2020) Nieuws over het coronavirus? Pas op voor valse berichten en malware (Volkskrant). 15 maart

3. Cascio A, Bosilkovski M, Rodriguez-Morales AJ, Pappas G (2011) The socio-ecology of zoonotic infections. Clin Microbiol Infect 17:336–342

4. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, et al (2020) A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7

5. Chen L, Liu W, Zhang Q, et al (2020) RNA based mNGS approach identifies a novel human coronavirus from two individual pneumonia cases in 2019 Wuhan outbreak. Emerg Microbes Infect 9:313–319

6. Huang C, Wang Y, Li X, et al (2020) Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395:497–506

7. Wang D, Hu B, Hu C, et al (2020) Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA – J Am Med Assoc 1–9

8. RIVM: COVID-19. https://lci.rivm.nl/richtlijnen/covid-19.

9. Guan W-J, Ni Z-Y, Hu Y, et al (2020) Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 1–13

10. Van der Moeren N, Talman S, van den Bijllaardt W, Kant M, Heukels P, Bentvelsen RG, W. Loth D, Samenvatting (2020) De eerste 29 COVID-19-patiënten in de kliniek Vroege bevindingen uit een ziekenhuis in Noord-Brabant. NTVG 5–12

11. Buenen AGN, Wever PC, Borst DP (2020) COVID-19 op de Spoedeisende Hulp in Bernhoven. NTVG 1–6

12. Murk J, Stohr J, Verweij J, et al (2020) De eerste honderd opgenomen COVID-19-patiënten in het Elisabeth- Tweesteden Ziekenhuis Een retrospectieve cohortstudie. NTVG 1–7

13. Xie J, Tong Z, Guan X, Du B, Qiu H, Slutsky AS (2020) Critical care crisis and some recommendations during the COVID ‑ 19 epidemic in China. Intensive Care Med 6–9

14. Wu Z, McGoogan JM (2020) Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. Jama 2019:17–20

15. Siddiqi HK, Mehra MR (2020) COVID-19 Illness in Native and Immunosuppressed States: A Clinical-Therapeutic Staging Proposal. J Hear Lung Transplant 21:22–25

16. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al (2020) Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 1–3

17. Zhou F, Yu T, Du R, et al (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 6736:1–9

18. Wu C, Chen X, Cai Y, et al (2020) Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 1–10

19. Ai T, Yang Z, Hou H, Zhan C, Chen C, Lv W, Tao Q, Sun Z, Xia L (2020) Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology 2019:200642

20. Fang Y, Zhang H, Xie J, Lin M, Ying L, Pang P, Ji W (2020) Sensitivity of Chest CT for COVID-19: Comparison to RT-PCR. Radiology 200432

21. Cellex qSARS-CoV-2 IgG/IgM Rapid Test. 1–4

22. Yang X, Yu Y, Xu J, et al (2020) Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2600:1–7

23. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, Clark C, Iba T (2020) ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 0–2

24. (2020) The Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) COVID-19 Guidelines Version 1.

25. Peng QY, Wang XT, Zhang LN, Critical C, Ultrasound C, Group S (2020) Findings of lung ultrasonography of novel corona virus pneumonia during the 2019 – 2020 epidemic. Intensive Care Med 6–7

26. Wei WE, Li Z, Chiew CJ, Yong SE, Toh MP, Lee VJ (2020) Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 — Singapore, January 23–March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 69:411–415

27. Qiao J (2020) What are the risks of COVID-19 infection in pregnant women? Lancet 395:760–762

28. Chen H, Guo J, Wang C, et al (2020) Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet 395:809–815

29. Ramanathan K, Antognini D, Combes A, Paden M, Zakhary B, Ogino M, Maclaren G, Brodie D (2020) Since January 2020 Elsevier has created a COVID-19 resource centre with free information in English and Mandarin on the novel coronavirus COVID- research that is available on the COVID-19 resource centre – including this for unrestricted research re-use a. 19–21

30. World Health Organization (2020) Home care for patients with suspected novel coronavirus ( nCoV ) infection presenting with mild symptoms and management of contacts. Who 4–6

31. Wang S, Guo L, Chen L, Liu W, Cao Y, Zhang J, Feng L (2020) A case report of neonatal COVID-19 infection in China. Clin Infect Dis ciaa225

32. Wang Y, Wang Y, Chen Y, Qin Q (2020) Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) implicate special control measures. J Med Virol 0–1

33. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al (2020) Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med NEJMc2004973

34. for Disease Control USC Interim Infection Prevention and Control Recommendations for Patients with Suspected or Confirmed Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Healthcare Settings. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/infection-control/control-recommendations.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fcoronavirus%2F2019-ncov%2Fhcp%2Finfection-control.html. Accessed 17 Mar 2020

35. World Health Organization (WHO) (2020) Infection prevention and control during health care when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. In: 25 januari. https://www.who.int/publications-detail/infection-prevention-and-control-during-health-care-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected-20200125.

36. NVMM (Nederlandse Vereniging Medische Infectiepreventiemaatregelen om de verspreiding van COVID-19 te voorkomen of te verkleinen in gezondheidsinstellingen. https://www.nvmm.nl/media/3387/200312-leidraad-infectiepreventiemaatregelen-bij-covid-fasering-versie-1-110320.pdf. Accessed 17 Mar 2020

37. Gu J, Han B, Wang J (2020) COVID-19: Gastrointestinal manifestations and potential fecal-oral transmission. Gastroenterology. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.054

38. World Health Organization (2020) Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. Who 12

39. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al (2018) Corticosteroid therapy for critically ill patients with middle east respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med 197:757–767

40. Fang L, Karakiulakis G, Roth M (2020) Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir 2600:30116

41. Gurwitz D (2020) Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev Res 2–5

42. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G (2020) Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2019–2021

43. Yao X, Ye F, Zhang M, et al (2020) In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2:1–25

44. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 105949

45. Tang W, Cao Z, Han M, et al (2020) Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020.04.10.20060558

46. Medicamenteuze behandelopties bij patiënten met COVID-19 (infecties met SARS-CoV-2). https://swab.nl/nl/covid-19. Accessed 22 Mar 2020

47. Cao B, Wang Y, Wen D, et al (2020) A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 1–13

48. Veerdonk F van de, Netea MG, Deuren M van, Meer JWM van der, Mast Q de, Bruggemann RJ, H. van der Hoeven, Peer-reviewed NOT (2020) Kinins and Cytokines in COVID-19: A Comprehensive Pathophysiological Approach. Preprints 1–29