Inleiding
Sinds de Surviving Sepsis Campaign in 2004 van start ging, zijn we allemaal doordrongen van het feit dat sepsis een medisch noodgeval is. Zoals bij elk noodgeval doet de tijd van handelen ertoe. De richtlijn is ondertussen al een aantal keer herzien en sinds vorig jaar hebben we het over een één uurs bundel. Hierbij moet er binnen een uur na binnenkomst in het ziekenhuis lactaat worden gemeten, bloedkweken worden afgenomen en daarna gestart worden met breedspectrum antibiotica en moet er bij een Mean Arterial Pressure(MAP) < 65 gestart worden met een vochtbolus van 30 ml/kg. Tevens wordt er geadviseerd om tijdens of na het geven van de vochtbolus te starten met vasopressoren indien de MAP onder de 65 mmHg blijft. Voor een goede weefselperfusie is voldoende bloeddruk belangrijk en het gebruik van noradrenaline bij sepsis gedreven hypotensie heeft een positieve uitkomst op de mortaliteit.(2) Maar wanneer zouden we daar nou precies mee moeten starten?
Methode
Onderzoeksvraag
Zorgt het geven van low-dosenoradrenaline aan het begin van de resuscitatie bij een sepsis geïnduceerde hypotensie voor het sneller onder controle krijgen van shock?
Setting, opzet en studiepopulatie
Single center; groot tertiair centrum in Thailand met beperkte IC-capaciteit. Dubbel geblindeerde gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde trial.
PICO
Patiënten:
Patiënten > 18 jaar die zich op de SEH presenteerden met een verdenking op door sepsis geïnduceerde hypotensie (MAP <65)
Interventie:
Noradrenaline 0,05 mcg/kg/min voor 24 u over perifere lijn.
(bij een patiënt van 80 kg komt dit neer op 240 mcg/u) en verdere zorg volgens richtlijnen van Surviving Sepsis Campaign
Controle:
Placebo en volgens richtlijnen van Surviving Sepsis Campaign
Outcome:
Primair:
- Bereiken van shock controle na 6 u
- (MAP gedurende minimaal twee metingen boven 65 mmHg en
- Tekenen van goede weefselperfusie
- Urineproductie van > 0,5 ml/kg/u minimaal gedurende 2 uur
- Afname van lactaat 10% van eerste lactaat
Secundair:
28 dagen mortaliteit, ziekenhuis mortaliteit, orgaanondersteuning en adverse events.
Exclusie:
Patiënten die niet binnen 1 uur gerandomiseerd werden na ontstaan van de criteria voor septische shock (criteria van 2012), acuut CVA, ACS, acuut pulmonaal oedeem, status astmaticus, actieve ritmestoornissen, actieve GI-bloedingen, zwangerschap, insulten, medicatie overdosis, brandwonden, trauma, en directe chirurgie nodig of gevorderde kanker.
Verwachte absolute risicoreductie van primaire uitkomstmaat 20%, waarop studie gepowerdis op 150 patiënten per arm.
Interne validiteit
Sterk, want er is sprake van computergestuurde randomisatie waarbij de patiënt, behandelaar en onderzoeker blind waren voor de randomisatie. De groepen waren aan het begin van de trial vergelijkbaar en van alle patiënten is een follow up verkregen. Er is een intention to treatanalyse gedaan en de groepen zijn, ondanks het gebrek aan regels in de vervolgbehandeling, gelijk behandeld. De trial is gefinancierd door een onderzoeksfonds. Dit fonds had geen rol in studie design, analyse of beoordeling van de uitkomst.
Belangrijkste resultaten
Algemeen
Van oktober 2013 tot maart 2017 werden 456 patiënten geschikt geacht voor de studie, waarbij er 136 alsnog geëxcludeerd werden, met name doordat het langer duurde dan één uur voordat de patiënt gerandomiseerd werd. Het is onduidelijk hoeveel patiënten er gemist zijn in die periode. Uiteindelijk ondergaan 320 patiënten randomisatie waarbij er uiteindelijk in beide groepen 155 patiënten zitten.
Er is geen significant verschil in baseline karakteristieken (leeftijd, geslacht, APACHE II score, comorbiditeit, infectiebron of vitale parameters).
Primaire uitkomst
In de interventiegroep bereikt ruim 75% shock controle binnen 6 uur versus 48% in de placebo groep. Dit is een absolute risicoreductie van 27.7 %, en een Number Needed to Treat(NNT) van 3.6 patiënten. Totale inclusie: 5717 patiënten (27,7% vrouwen, 72,3% mannen).
Secundaire uitkomst
Behandeling
Omdat de verdere behandeling niet duidelijk gedefinieerd was is het interessant om te kijken of daar verschil in zit, want dat zou het verschil dan ook mogelijk kunnen verklaren.
- Er wordt in de placebogroep significant vaker open label noradrenaline gestart, maar geen andere vasopressoren. De tijd totdat de open label noradrenaline wordt gestart is echter in beide groepen gelijk
- Er zit geen verschil in hoeveelheid intraveneuze vloeistof die de patiënten ontvingen, voor tijdens of na de studieperiode
- Er is geen verschil tussen beide groepen in hoeveelheid IC opnames, verblijfsduur of ziekenhuisverblijfsduur.
- Er worden geen verschillen gevonden in de mate dat patiënten orgaanondersteuning nodig hebben (zoals mechanische ventilatie of nierfunctievervangende therapie).
Mortaliteit
Dit is een interessante uitkomst. Is er een verschil in mortaliteit? Het korte antwoord is: nee, niet statistisch significant verschillend. Maar eigenlijk verwacht je dat ook niet te vinden. De studie was gepowerdis om een verschil van 20% in shock reversalte vinden, en dus niet gepowerdom een (kleiner) verschil in mortaliteit te vinden.
Zou je een afname van 6% in 28-dagen mortaliteit klinisch relevant vinden? Wij wel, maar om dat te kunnen onderzoeken zal een studie met veel meer patiënten nodig zijn.
Hoeveel dan? Om de hypothese te testen dat de “all cause mortality” in de interventiegroep 6% lager is zal er een studie opgezet moeten worden van 1226 patiënten. Stel dat deze hypothese waar wordt bevonden, dan zou daar een NNT van 16.7 patiënten geven.
De afname in mortaliteit is dus niet statistisch significant, hij is echter wel zo groot dat je wel zou kunnen spreken over een klinisch belangrijk verschil waarbij verder onderzoek gedaan moet worden om deze hypothese te testen.
Safety Outcome
Zijn beide behandelingen dan wel even veilig? Daar lijkt het wel op. In de interventiegroep worden significant minder events van acuut longoedeem gezien en nieuw ontstane ritmestoornissen. Er worden geen verschillen gevonden in ischemie van darm of extremiteit en ook geen verschillen in huidnecrose.
Sterke punten
- Goede interne validiteit.
- Studie genereert een hypothese over een klinisch belangrijke afname in de mortaliteit
Limitaties
- De primaire uitkomstmaat is geen “patient-centered” uitkomst, de secundaire uitkomsten waren wel “patient-centered”, maar daar was de studie niet voor gepowerd.
- De externe validiteit wordt beperkt omdat het een single center studie betreft van een tertiair centrum met beperkte IC-capaciteit in land met niet westerse gezondheidszorg.
Conclusie van de auteurs
Vroege noradrenaline is geassocieerd met een toename van shock controle binnen 6 uur. Er is meer onderzoek nodig of deze benadering gebruikt kan worden in klinische resuscitatie.
Onze conclusie en bottom line
De CENSER-trial is een veelbelovende trial met een duidelijke trend in het voordeel van de vroege noradrenaline groep. Deze resultaten moeten leiden tot het opzetten van een grotere, multicenter studie naar dit onderwerp.
Verder kreeg meer dan de helft van de patiënten de (lage dosis) noradrenaline via een perifere lijn, zonder dat dit leidde tot complicaties.
Omdat de resultaten hypothese genererend zijn, is het te vroeg om onze huidige praktijk ingrijpend te veranderen. Toch geeft het wel een basis om bij mijn volgende hypotensieve septische patiënt het starten van vasopressie wat eerder te overwegen.
Referenties
- Permpikul et al. Early Use of Norepinephrine in Septic Shock Resuscitation (CENSER): A Randomized Trial. AJRCCM 2019.
- Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for managment of sepsis and septic shock;2016. Crit Care Med 2017;’45:486-552.
- REBEL EM: The CENSER Trial: Early Norepinephrine in Septic Shock
Auteur:
Marieke Joosten, AIOS Spoedeisende Geneeskunde
Reviewer:
Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG
Recente reacties