De keus voor het antibioticum is meestal niet ingewikkeld. Lokale en landelijke SWAB-richtlijnen (Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid) geven een advies voor bijna alle omstandigheden. En de arts-microbioloog is zo gebeld.
Maar waarom geven we wat we geven? Wat is een 2 en 3e generatie cefalosporine en maakt dat wat uit? In deze blogpost vind je alle ins en outs om de juiste antibiotica te kiezen voor je volgende septische patiënt!

1. Empirisch?

Empirische therapie betekent niets anders dan therapie die wordt gestart voordat microbiologische gegevens (Gramkleuring, kweek en resistentiebepaling) bekend zijn.

De keuze is gebaseerd op:

• Lokale surveillance data van de etiologie (welke verwekkers worden verwacht)
• Antibioticaspectrum (welke micro-organismen zijn gevoelig)
• Lokale surveillance data van antibioticaresistentie
• Farmacodynamiek en -kinetiek 
(biologische beschikbaarheid, resorptie en weefselpenetratie)
• Kosten

Aangezien de lokale etiologie en antibioticaresistentie kan verschillen, kunnen lokale richtlijnen afwijken van de landelijke richtlijn. Advies: volg dus altijd de lokale richtlijn van je eigen ziekenhuis.

2. Welke verwekkers kun je verwachten?

Om te bedenken welke verwekker verantwoordelijk is voor jouw septische patiënt is het belangrijk om op zoek te gaan naar het focus van de sepsis. In tabel 1 staat weergegeven welke verwekkers je verwacht bij de verschillende typen sepsis.

Tabel 1. Focus sepsis en mogelijke verwekkers

Indien er na de anamnese, lichamelijk- en aanvullend onderzoek geen duidelijk focus is spreken we van sepsis e.c.i. (e causa ignota: door onbekende oorzaak). Er is in Nederland geen duidelijke registratie van de verwekkers die worden gevonden bij patiënten met sepsis e.c.i. op de SEH. De verwekkers van bacteriëmieën worden wel geregistreerd. Let wel, niet iedere patiënt met een bacteriëmie heeft sepsis en niet iedere patiënt met sepsis heeft een bacteriëmie!

Belangrijke definities:

• Bacteriëmie: Aanwezigheid van bacteriën in de bloedbaan (dus een positieve bloedkweek)
• Sepsis: Een heterogeen syndroom dat wordt gekarakteriseerd door een systemische inflammatie en potentiële orgaanschade veroorzaakt door een micro-organisme. Hoewel bacteriën vaak de oorzaak zijn van sepsis, kan dit ook veroorzaakt worden door een virus, parasiet of schimmel. Invasie van de bloedbaan is niet nodig om van sepsis te spreken.
• Community-acquired: Het ontstaan van een infectie buiten het ziekenhuis of binnen 48 uur na opname.
• Nosocomiaal: Een infectie opgelopen tijdens ziekenhuis opname (48 uur na opname). Infecties bij patiënten die 30-60 dagen geleden zijn ontslagen uit het ziekenhuis, woonachtig zijn in een verzorgingstehuis, hemodialysen of langdurig intravasculaire catheters insitu hebben worden ook als nosocomiaal beschouwd.

De meest voorkomende verwekkers van community en nosocomiale bacteriëmieën zijn Escherichia coli, Staphylococcus aureus en Coagulase Negatieve Staphylococcen (CNS) (zie figuur 1). CNS zijn vaak geassocieerd met contaminatie bij afname van de bloedkweek. Het zijn huidbacteriën die tijdens het prikken mee het bloedkweekflesje in komen. Een goede afnametechniek voorkomt deze contaminatie. Bij patiënten met een normaal immuunsysteem kunnen CNS prothese-, kunstklep- en lijninfecties veroorzaken.

Figuur 1. Verwekkers van bacteriëmie in Nederland (PDF)

3. Het juiste antibioticum  – niet te smal, niet te breed…

De keuze van het empirisch antibioticum op de SEH moet enerzijds breed genoeg zijn om de meest waarschijnlijke pathogenen te kunnen dekken. Anderzijds is het gebruik van breedspectrum antibiotica duur en geassocieerd met de opkomst van antibioticaresistentie. Het is dus belangrijk om eerst goed na te denken voordat je start. Alleen in het geval van sepsis (denk hierbij ook aan de SIRS criteria) zonder duidelijke verwekker moet gestart worden met een breedspectrum antibioticum. Neem voorafgaand kweken af, zodat op geleide van de kweekuitslag de antibiotica eventueel aangepast kan worden.

Beta-lactam antibiotica

Beta-lactam antibiotica zijn de eerste keus bij de behandeling van sepsis. Dit zijn bacteriocide (ze doden dus de bacteriën, sommige antibiotica zijn bacteriostatisch, zij remmen de groei van bacteriën) en hebben van alle antibiotica relatief weinig bijwerkingen. Beta-lactam antibiotica kunnen een smal spectrum (bijvoorbeeld penicilline) of een breedspectrum (ceftriaxon) hebben. De beta-lactam antibiotica grijpen aan op de celwand van de bacterie waardoor de celwand zwak wordt en de bacterie uit elkaar valt.

De verschillende klasse van beta-lactam antibiotica:

Penicillines

• Smal spectrum: penicilline
• Breed spectrum: amoxicilline
• Flucloxacilline
• Combinatie met beta-lactamase remmer: amoxicilline/clavulaanzuur

Cefalosporine

• 1e generatie: cefazoline, cefalexine
• 2e generatie: cefuroxim
• 3e generatie: ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim
• 4e generatie: cefepime (niet in Nederland verkrijgbaar)
• 5e generatie: ceftaroline

Carbapenems

• Meropenem
• Ertapenem
• Imipenem

4. Hoe zit het met al die generaties cefalosporine?

Amoxicilline, Ceftriaxon en Meropenem zijn dus allemaal beta-lactam antibiotica. Ze worden gekenmerkt door, jawel, een beta-lactam ring. Door een verschil in chemische zijgroepen ontstaan verschillende klassen antibiotica met een verschillende werking. De verschillende generaties cefalosporine hebben dus allemaal een andere chemische zijgroep en daardoor een ander werkingsspectrum (zie figuur 2).

Figuur 2: Spectrum van antibiotica overzicht

5. Farmacodynamiek en -kinetiek in het kort

Beta-lactam antibiotica hebben een tijdsafhankelijke werking, omdat ze werkzaam zijn op het moment dat de bacterie deelt. Het is dus belangrijk om zo lang mogelijk een hoge spiegel te hebben. Daarom doseren we beta-lactam antibiotica vaak meerdere keren per dag. De activiteit is dus afhankelijk van het percentage tijd dat de concentratie boven de minimaal remmende concentratie ligt: dit is de minimale concentratie die nodig is om de groei van bacteriën te remmen.

Aminoglycosiden, zoals bijvoorbeeld gentamicine, hebben een concentratie-afhankelijke werking, hoe hoger de concentratie hoe sneller de bacteriën worden gedood. Maar hier moet de spiegel in het bloed daarna juist weer snel afnemen. Hoe langer het in het bloed aanwezig is, hoe toxischer voor de nieren en de oren. Het is een kunstfout om aminoglycosiden vaker op een dag te doseren.

6. Kosten

Als arts volg je de landelijke of lokale antibiotica richtlijn. Of je wijkt af met een goede reden, bijvoorbeeld vanwege allergieën, eerder aangetoonde resistentie of een verhoogd risico op resistentie. Kosten spelen hierin in principe geen rol. Maar het is toch interessant om inzicht te hebben wat de eerste gift bij een sepsis e.c.i. patiënt kost:

7. Het SWAB advies

In het geval van een sepsis e.c.i. is het advies van de SWAB-richtlijn om een 2e of 3e generatie cefalosporine (bijv. ceftriaxon) of Augmentin + aminoglycosiden te starten. Klinische studies laten geen superioriteit zien van combinatietherapie t.o.v. monotherapie (met adequaat breedspectrum). Augmentin kan niet als monotherapie worden gegeven aangezien onderzoek op verschillende ziekenhuisafdelingen in Nederland liet zien dat E. coli in 19% van de gevallen resistent was voor Augmentin. Eerste generatie cefalosporine zouden theoretisch ook geschikt zijn, echter zijn zij minder goed werkzaam tegen Gram negatieve bacteriën (zie figuur 2).

Wanneer bel je de arts-microbioloog?

Afhankelijk van lokale afspraken, maar in het algemeen bel je voor:

• Antibiotica advies bij allergieën, als je er met de SWAB richtlijn niet uit komt.
• Advies t.a.v. de differentiaal diagnose bij immuunincompetente patiënten en patiënten uit de tropen.
• Antibiotica advies bij patiënten met een infectie die al behandeld is met (meerdere) antibiotica waarbij onvoldoende effect werd gezien
• Vragen over de juiste diagnostiek die ingezet moet worden in specifieke gevallen (bijvoorbeeld een dikke druppel of een cryptococcen antigeen test)
• Behandeladvies bij patiënten met bekende multiresistente bacteriën in eerdere kweken.

8. De antibiotica checklist!

Bij de eerstvolgende sepsis patiënt; think FERRARI – then GO!
F: Focus van de sepsis? Op die manier weet je welke verwekker je kan verwachten en dus welke spectrum je antibioticum moet dekken.
E: Eerdere kweken? Kijk in het patiëntdossier of er eerdere kweken bekend zijn. Bacteriële kolonisatie lijkt deels verantwoordelijk te zijn voor het optreden van infecties met hetzelfde micro-organismen. Of misschien heeft de huisarts al gekweekt en kan je gerichte therapie starten.
R: Recent antibioticagebruik in de afgelopen 3-6 maanden? Eerder antibioticagebruik geeft een verhoogde kans op resistente micro-organismen. En als de huisarts al gestart is met een antibiotica kuur is dit van invloed op je antibioticakeuze in het ziekenhuis.
R: Reisanamnese. Een recente reis geeft een verhoogde kans op resistente micro-organismen en op bijzondere ziekteverwekkers.
A: Allergieën?
R: Richtlijn. Volg lokale richtlijn, of wijk af met goede reden. Bij twijfel overleg met de arts-microbioloog.
I: Inzet van kweken. Neem altijd kweken af voor de eerste antibiotica gift!

Referenties

• SWAB guidelines for Antibacterial therapy of adult patients with sepsis
  Syllabus – Antibiotica in de praktijk
• Tintinalli’s Emergency Medicine. Section 13, chapter 163 pharmacology of antimicrobials
• Nethmap 2018 (hoofdstuk 4.3.4 Blood isolates from inpatient departments)
• Farmacotherapeutisch kompas

 

Auteur:
Marieke Opdam, ANIOS SEH (binnenkort AIOS)
 

Reviewers:

Fabienne Roossien, SEH-arts KNMG

Leonie Geut, SEH-arts KNMG

Jan Sinnige, arts-microbioloog