Delierpreventie met haloperidol bij acute opnames van kwetsbare ouderen: zin of onzin?

Index

Achtergrond
Artikel
Studieopzet
P(IC)O
Resultaten
Sterke punten
Limitaties
Onze conclusie
Bottomline
Referenties

Achtergrond

Delier is een frequent voorkomend syndroom dat zich kenmerkt door een veranderd bewustzijn, veranderd cognitief functioneren of waarnemingsstoornissen, met een acuut begin en fluctuerend beloop. De diagnose wordt doorgaans gesteld op basis van de diagnostische criteria zoals vastgelegd in de Diagnostic and Statistical Manual (DSM-IV) of in de International Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10).¹

De incidentie, prevalentie en frequentie in het ziekenhuis zijn hoog en variëren tussen de klinische afdelingen. Het onderzoek van Han et al. laat een prevalentie van delier zien van 17% bij patiënten van 65 jaar of ouder op een spoedeisende hulp (SEH).² In de ‘Defence I’ studie werd een occurrence rate van delier van 29% gevonden onder ouderen die acuut opgenomen werden op een afdeling algemene interne geneeskunde.³ Bij ouderen met een heupfractuur die acuut geopereerd werden, ontwikkelden 37% een delier.⁴

Ouderen die een delier ontwikkelen hebben een groter risico op overlijden, het ontwikkelen van dementie, complicaties zoals vallen of decubitusplekken of een langere opname duur.^1,5 Preventie van een delier is daarom essentieel.

In de Nederlandse richtlijn wordt beschreven dat meervoudige niet medicamenteuze interventies ter preventie van een delier, zoals het dagelijks beoordelen van de patiënt, oriëntatie verbetering, voorkomen van uitdroging en ondervoeding, verbeteren van gebreken van de zintuigen (bijvoorbeeld visus- of gehoorstoornissen), vroege mobilisatie, aanpassen van de omgeving, medicatie management en pijnmanagement, invloed hebben op de incidentie van het delier.⁶

Voor profylactische medicamenteuze behandeling ter voorkoming van een delier is tot op heden weinig wetenschappelijk onderbouwd bewijs.^6,7 Toch wordt in Nederland in de praktijk soms besloten tot een profylactische preventieve behandeling met voornamelijk haloperidol.

In de studie van Schrijver et al. wordt de effectiviteit onderzocht van het preventief starten van haloperidol op de incidentie van delier in een populatie van ouderen die at risk zijn voor het ontwikkelen van een delier en die acuut worden opgenomen op een interne of chirurgische afdeling.

Artikel

Schrijver EJM, Vries OJ de, Ven PM van de, Bet PM, Kamper AM, Diepenveen SHA et al. Haloperidol versus placebo for delirium prevention in acutely hospitalised older at risk patients: a multi-centre double-blind randomised controlled clinical trial. Age ageing. 2018 Jan 1; 47(1):48-55. Doi: 10.1093/ageing/afx124.

Onderzoeksvraag

Zorgt het preventief starten van haloperidol bij oudere patiënten, die acuut worden opgenomen in het ziekenhuis, voor een lagere incidentie van delier tijdens opname in het ziekenhuis?

Studieopzet

• Een multicenter, dubbelblind, gestratificeerd, blokgerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek.
• Gefixeerde randomisatie met per studiearm een blok grootte van 4 (1:1).
• Gestratificeerd naar risicofactoren voor ziekenhuis geassocieerd delier (leeftijd 70-79 of > 80 jaar; wel of geen geplande operatie tijdens opname).
• Dubbelblind: de placebo en haloperidol tabletten waren identiek van uiterlijk en methode van verpakking. Studie staf, clinicus en patiënten waren niet op de hoogte van wat ze toegediend kregen.
• Sample size; 195 patiënten per behandelarm, gebaseerd op een verwachte incidentie van delier van 20% in de placebogroep en een absolute risico reductie van 10% door profylactisch haloperidol gebruik (met 80% power en 5% alpha).
• Intention to treat analyse
• Patiënten die binnen 7 dagen overleden of binnen 7 dagen werden ontslagen en waarbij geen delier was opgetreden in de tijd van opname, werden geteld als geen delier in de primaire uitkomst.
• Een discrete-time survival analysis werd verricht om de incidentie van een delier tussen de twee groepen te vergelijken, rekening houdend met overlijden en vroegtijdig ontslag uit ziekenhuis.
• Inclusie van 5 november 2012 tot 1 maart 2015.
• In totaal zes deelnemende ziekenhuizen waarvan één universitair ziekenhuis en vijf opleidingsziekenhuizen.

P(IC)O

Populatie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥70 jaar
• Opname via de SEH voor een beschouwende (gastro-enterologie, geriatrie, interne geneeskunde, nefrologie, longgeneeskunde) of chirurgische discipline (colorectaal, algemeen, trauma of vasculaire chirurgie, urologie of orthopaedie).
• Verkregen informed consent of mondeling consent met schriftelijke ondertekening van een onafhankelijke volwassene (meestal familielid) binnen 24 uur na opname.
• Veiligheidsmanagementsysteem (VMS) score ≥1

Exclusiecriteria:

• Delier tijdens moment van opname volgens DSM-IV criteria
• VMS score 0
• Onvermogen tot inname studiemedicatie (inclusief niets per os)
• Specifieke hartaandoeningen of interacties (QTc interval > 500ms, recent hartinfarct, gedecompenseerd hartfalen, tweede- en derdegraads AV blok, (anamnestisch) ventriculaire arritmieën of Torsade de Pointes, ongecorrigeerde hypokaliëmie met serum kalium van 3.0 mmol/L of lager, klinisch relevante bradycardieën)
• Tegelijk gebruik van farmacodynamische medicatie interacties zoals antipsychotica of dopaminerge middelen
• Gebruik van QTc verlengende middelen in de aanwezigheid van een verlengde QTc tijd (>450ms voor mannen en >460ms voor vrouwen)
• Ziekte van Parkinson, Vasculaire of Lewy Body dementie of Hypokinetic Movement Disorder,
• (anamnese) malignant neuroleptica syndroom, centraal anticholinerg syndroom, middelenmisbruik en afhankelijkheid conform DSM-IV criteria
• (anamnese van) epilepsie
• Tegelijk deelname aan andere trial met uitzondering van een observationele studie
• Niet competent voor informed consent

Interventie

• Haloperidol 1 mg 2 maal per dag één tablet om 12.00 uur en 20.00 uur gedurende 7 dagen.

Controle

• Placebo (zelfde uiterlijk en verpakking als haloperidol) 2 maal per dag één tablet om 12.00 uur en om 20.00 uur gedurende 7 dagen.

Outcome

Primaire uitkomsten:

• Incidentie van een delier in de eerste zeven dagen na het starten van de studiemedicatie.

Secondaire uitkomsten:

• Duur en ernst van het delier
• Adverse events
• QTc tijd veranderingen
• ICU opname
• Totale opnameduur in het ziekenhuis
• In de eerste 3 maanden en 6 maanden na opname (nieuwe) institutionalisatie, ongeplande heropname of overlijden.

Resultaten

• In totaal zijn 242 patiënten geïncludeerd (n=118 haloperidol en n=124 placebo).
• Basis karakteristieken tussen de interventie- en controlegroep: geen significante verschillen.
• Leeftijd: 83.5 +- 6.2 versus 83.4 +- 6.4
• Geen operatie tijdens opname: 74.6% versus 79%
• Anticholinerge medicatie bij opname: 72% versus 73.4%
• Onafhankelijk thuiswonend: 49.2% versus 40.3%
• Geïnstitutionaliseerd: 16.9% versus 18.5%
• VMS score: 1 (1,2) versus 1 (1,2), waarbij met name ADL ondersteuning 79.7% versus 82.3%
• Basis QTc 441 +- 35 ms versus 435 +- 35 ms

* OR = Odds Ratio. CI = confidence intervals. MD = mean difference. DRS-R-98 = delirium rating scale revised 98.

Sterke punten

• Multicenter studie in een Nederlandse populatie waardoor goed toepasbaar op onze eigen patiëntpopulatie (externe validiteit).
• Relevant probleem voor de dagelijkse praktijk.
• Power berekening op basis van vermeende getallen; echter onduidelijk is waar de tien procent risico reductie op is gebaseerd.
• Intention to treat analyse.
• Dubbelblinde randomisatie en daarnaast stratificatie tussen hoogbejaard en bejaard en chirurgie en geen chirurgie.
• Interventie- en placebogroep zijn op baseline gelijk.
• Uitgebreide screening op risicofactoren voor ontwikkeling van een delier.

Limitaties

• De trial is in verband met financiële en human resource beperkingen gestopt, nog voordat de berekende steekproefgrootte (sample size) werd bereikt.
• De resultaten zijn niet direct toepasbaar op alle ouderen doordat er een specifieke patiëntencategorie is geïncludeerd. In drie van de zes ziekenhuizen zijn namelijk alleen niet-chirurgische patiënten geïncludeerd.  Meerderheid (76.9%) van de patiënten werd opgenomen voor een beschouwend specialisme met uitzondering van cardiologie. Daarnaast was er sprake van een uitgebreide lijst met exclusiecriteria.
• Moeizame inclusie; gemiddeld 3.5 patiënten per maand in het grootste deelnemende ziekenhuis en totaal 5.25 patiënten per maand in de overige vijf ziekenhuizen gezamenlijk (1.02 patiënt per maand in die ziekenhuizen afzonderlijk).
• In de studie konden patiënten binnen 24 uur na opname worden geïncludeerd. Mogelijk dat er patiënten zijn geïncludeerd op basis van ADL afhankelijkheid in het ziekenhuis, terwijl de patiënt voor opname volledig zelfredzaam was.
• Interpretatie voor de inclusie, diagnosestelling en ernst van een delier zijn niet objectief.
• De drie vragen waaruit de VMS score is opgebouwd, zijn relatief subjectief.
• De diagnose delier werd gesteld indien iemand voldeed aan de DSM-IV criteria. Dit is gevoelig voor moment en interpretatie.
• De ernst en de duur van een delier werd vastgesteld met behulp van de DRS-R-98. Echter in meer dan 50% was data incompleet waardoor de DRS-R-98 niet kon worden gebruikt. In plaats daarvan werden surrogaat markers zoals DOSS scores en open-label haloperidol inname gebruikt.
• In het onderzoek wordt de Odds Ratio (OR) gebruikt voor de primaire uitkomstmaat. Aangezien het een randomized controlled trial (RCT) betreft waarbij de incidentie van delier ook nog eens rond de 15-20% ligt, geeft de OR een overschatting van de risicoratio (RR). De RR voor de primaire uitkomst zou uitkomen op 1.34 in plaats van een OR van 1.43. De OR moet daarom niet ten onrechte worden geïnterpreteerd als een risicoratio. Voor de conclusie van het artikel maakt het overigens niet uit.   
• In de studie ontbreken data of komen die niet overeen zoals geschreven in het artikel.
• Enkele data kloppen niet in de tekst of tabellen. Volgens figuur 1 zijn 147 patiënten in plaats van 137 deelnemers zoals beschreven in de tekst (60.7% in plaats van 56.6%) levend en beschikbaar voor de 3 en 6 maanden follow-up. Daarnaast worden in tabel 2 de adverse events beschreven (n=16 en n=20 in respectievelijk de interventie- en de placebogroep). Echter wanneer je de eronder beschreven events en aantallen bij elkaar optelt, kom je niet op het totale aantal uit (er missen 3 in de haloperidolgroep en 10 in de placebogroep).
• Missing data op veel plekken, in basiskarakteristieken maar ook frequent incomplete DOSS scores en DRS-R-98 scores. Resultaten daardoor minder betrouwbaar en lastiger te interpreteren. 
• Onduidelijk is wat er is gebeurd met de studiemedicatie ten tijde van het voorschrijven van de open-label haloperidol.
• Bekend is dat een aantal medicijnen toegenomen risico geeft op het ontwikkelen van een delier. In het artikel staat nergens beschreven wat er met de thuismedicatie is gedaan ten tijde van opname.
• Enkele criteria, definities en exclusiecriteria staan niet in het huidige artikel beschreven, maar moet je opzoeken in het eerder gepubliceerde studieprotocol.

Onze conclusie

Het betreft een redelijk opgezet en uitgevoerd multicenter, dubbelblind, gestratificeerd, blokgerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek. De studie toont aan dat profylactisch haloperidol gebruik geen reducerend effect heeft op de incidentie van delier bij kwetsbare ouderen. Profylactisch haloperidol starten bij acute opname van geriatrische patiënten met een risico tot het ontwikkelen van een delier wordt dan ook afgeraden. Deze conclusie is niet generaliseerbaar over de gehele populatie ouderen aangezien in dit onderzoek een specifieke patiëntengroep is geïncludeerd.

Op basis van deze resultaten zal het huidige beleid bij kwetsbare ouderen die worden opgenomen vanaf de SEH niet veranderen. De nadruk moet liggen op niet-medicamenteuze interventies ter preventie van delier, die wel effectief zijn gebleken.⁶ Voor preventieve medicamenteuze behandeling is tot op heden geen plaats.

Bottomline

Routinematig gebruik van profylactisch haloperidol ter preventie van een ziekenhuis geassocieerd delier bij geriatrische patiënten met een VMS score ≥1 wordt afgeraden.

Of dit ook geldt voor patiënten met dementie en ernstige cognitieve beperkingen is niet bekend, omdat deze patiënten buiten dit studieprotocol vielen.

Referenties

1. National Institute for Health and Clinical Excellence. Delirium: diagnosis, prevention and management. (Clinical guideline 103.) 2010. Beschikbaar via: www.nice.org.uk/CG103. Geraadpleegd op 18 juli 2018.
2. Han JH, Shintani A, Eden S, Morandi A, Solberg LM, Schnelle J et al. Delirium in the emergency department: an independent predictor of death within 6 months. Annals of Emergency Medicine 2010; 56 (3): 244-52.
3. Rooij SE de, Buurman BM, Korevaar JC, Munster BC van, Schuurmans MJ, Laqaaij AM et al. Comorbidity in acutely hospitalised older patients as a risk factor for death in hospital or within 3 months after discharge. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151 (36): 1987-93.
4. Wensen RJ van, Dautzenberg PL, Koek HL, Olsman JG, Bosscha K. Delirium after a fractured hip in more than one-third of the patients. Ned Tijdschr Geneeskd 2007; 151 (30): 1681-5.
5. Siddiqi N, House AO, Holmes JD. Occurrence and outcome of delirium in medical in-patients: a systematic literature review. Age and Ageing 2006. Volume 35 (4): 350–364.
6. Richtlijn delier. Volwassenen & ouderen. Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie. 2013. Beschikbaar via: https://www.nvkg.nl/professionals/kwaliteit/richtlijnen. Geraadpleegd op 18 juli 2018.
7. Schrijver EJ, Graaf K de, Vries OJ de, Maier AB, Nanayakkara PW. Efficacy and safety of haloperidol for in-hospital delirium prevention and treatment: A systematic review of current evidence. Eur J Intern Med 2016. 27: 14-23.

 

Auteurs:

Lisanne Timmer, ANIOS SEH en Djoke Douma, AIOS SEH

 

Reviewer:

Klaartje Caminada, SEH-arts KNMG