WOMAN-trial en meta-analyse CRASH-2 & WOMAN

Inleiding

Inmiddels alweer 8 jaar geleden werd de medische wereld opgeschud door de komst van CRASH-2 (Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage 2): tranexaminezuur bij traumapatiënten met een significante bloeding.¹ Veel bloedverlies wordt gezien als activator van fibrinolyse en tranexaminezuur (TXA) werkt dit proces juist tegen (antifibrinolyticum: competitieve remmer van plasminogeen).² Voor publicatie van CRASH-2 werd TXA al tijden gebruikt bij kleine bloedingen en in de operatiekamer. Cochrane reviews (2007, update in 2011) toonden aan dat bij niet-spoedpatiënten het gebruik van TXA leidde tot minder perioperatief bloedverlies en minder bloedtransfusies.^3,4

Tot CRASH-2 was nooit eerder een RCT verricht naar het effect van TXA bij traumapatiënten met een bloeding. CRASH-2 was een enorme wereldwijde studie, met meer dan 20.000 patiënten in 40 landen. Deze studie toonde een voordeel in overleving voor patiënten die TXA binnen 3 uur hadden gekregen, zonder toename van belangrijke neveneffecten (bijvoorbeeld trombo-embolische complicaties).^1,5 Door deze studie heeft het goedkope middel TXA een duidelijke plaats gekregen bij de behandeling van bloedingen ten gevolge van ernstig trauma, zowel in het ziekenhuis als pre-hospitaal (Landelijk Protocol Ambulancezorg (LPA 8)).⁶

CRASH-2 heeft veel lof gekregen, maar er was ook wel wat aan te merken op deze trial, zoals: multi-interpretabele in-/ en exclusiecriteria (‘arts is in alle redelijkheid overtuigd, dat antifibrinolytica zijn geïndiceerd of gecontraïndiceerd’), geen informatie over ernst van letsels en een laag percentage patiënten dat overleed door verbloeding.

Afgelopen jaar werd de WOMAN (World Maternal Antifibrinolytic)-trial in de Lancet gepubliceerd. Deze studie startte voor publicatie van CRASH-2, door dezelfde hoofdauteurs. In de WOMAN-trial werd bij 20.000 patiënten het gebruik van TXA bij vrouwen met een fluxus postpartum onderzocht; een andere patiëntencategorie waarbij veel bloedverlies op de voorgrond staat. Voor ons interessant om vanaf te weten, als frequente behandelaars van patiënten met veel bloedverlies en gebruikers van TXA.

In een notendop beschrijven we hieronder de studieopzet en uitkomsten van de WOMAN-trial. Vervolgens besteden we aandacht aan een meta-analyse van CRASH-2 en WOMAN, die afgelopen januari in de Lancet verscheen. Zijn we op de juiste weg met het toedienen van TXA en maakt het moment van toedienen van TXA uit?

Artikel

WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017 May 27;389(10084):2105-2116.

Onderzoeksvraag

Leidt vroege toediening van tranexaminezuur bij vrouwen met een fluxus postpartum tot minder sterfte door verbloeding, vergeleken met placebo?

Studieopzet

Internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde trial.

Inclusie van 2010 – 2016.

Setting

193 centra in 21 landen: Nigeria (5711 ptn.), Pakistan (5282 ptn.), gevolgd door 4 Afrikaanse landen, dan Verenigd Koninkrijk (569 ptn.), hierna volgen Afrikaanse, Aziatische, Zuid-Amerikaanse en Oost-Europese landen.

PICO

Patiënten
Vrouwen ≥16 jaar met een fluxus postpartum na een vaginale bevalling of sectio caesarea.

Definitie van fluxus postpartum in deze studie
Klinische diagnose, aan de hand van de volgende inschatting:

• Na vaginale bevalling: geschat bloedverlies > 500 ml
• Na sectio caesarea: geschat bloedverlies > 1000 ml
• Elke hoeveelheid bloedverlies wat leidt tot hemodynamische instabiliteit

Exclusie: wanneer de behandelend arts er zeker van was dat TXA zou leiden tot een duidelijk voor- of nadeel voor een patiënt.

Interventie
Tranexaminezuur:

• Eerste gift: 1 gram over 10 minuten i.v.
• Indien persisterende bloeding na 30 minuten of recidief bloeding < 24 uur na de eerste dosis: tweede gift: 1 gram.

Controle
Placebo

Outcome
Primaire uitkomstmaat: overlijden veroorzaakt door bloeding

NB: Gedurende inclusie herdefinitie van primaire uitkomstmaat. Initieel samengestelde uitkomstmaat: overlijden of uterusextirpatie. Gedurende de studie bleek dat het besluit om een uterusextirpatie uit te voeren vaak samenviel met het moment van randomisatie.

Subgroepanalyse van primaire uitkomstmaat, waaronder: tijd tot behandeling: (≤1 uur, 1-3 uur, > 3 uur na bevalling)

Secundaire uitkomstmaten (gescoord bij ziekenhuisontslag of op dag 42 van opname – wat zich het eerste voordeed)

• Trombo-embolische events (veneus en arterieel)
• Chirurgische interventies (inclusief uterusextirpatie)
• Complicaties (orgaanfalen, sepsis, insulten)
• ‘Andere adverse events’
• Kwaliteit van leven
• Trombo-embolische events bij kinderen die borstvoeding krijgen

Resultaten

• n = 20.021
  • TXA: 10.036
  • Placebo: 9985
• 483 vrouwen overleden (2.4%)

Primaire uitkomstmaat: overlijden door verbloeding

• TXA: 1.54% (155/10.036) vs. placebo: 1.91% (191/9.985)
• Relatief risico: 0.81 (95% CI 0.65 – 1.00), p= 0.045
• Absolute risicoreductie: 0.37% (1.54 – 1.91)
• Number Needed to Treat (NNT): 270

Subgroepanalyse primaire uitkomstmaat

• Overlijden door verbloeding afgezet tegen moment toediening (≤1 uur, 1-3 uur, > 3 uur na bevalling): geen significant verschil tussen deze momenten.
• Significante afname mortaliteit door verbloeding door TXA vs. placebo: 29% (1.2% mortaliteit in TXA-groep vs. 1.7% mortaliteit in placebo-groep op momenten ≤1 uur + 1-3 uur = 29% reductie).p= 0.008
  Hieruit concluderen de auteurs: ‘Wanneer TXA spoedig wordt gegeven, vermindert dit overlijden door verbloeding met bijna¹/₃.’ De absolute risicoreductie is 0.6% (1.2-1.8%).
• 3 uur na bevalling is er geen mortaliteitsreductie meer bij het gebruik van TXA (2.6% voor TXA vs. 2.5% voor placebo (RR: 1.07 (95% CI: 0.76-1.51))

Secundaire uitkomstmaten

• Statistisch significante afname in laparotomieën voor stoppen bloeding: TXA 0.8% vs. placebo 1.3%. RR 0.64 (95% CI 0.49-0.85), p= 0.002. NNT = 200.
• Geen statistisch significant verschil tussen TXA en placebo op andere adverse events, zoals uterusextirpatie, maar ook niet op aantal bloedtransfusies en trombo-embolische events.

Sterke punten

• Multicenter-trial
• Nette dubbel-blinde randomisatie: verpakkingen en ampullen van TXA en placebo zagen er hetzelfde uit. Patiënten, artsen en lokale onderzoekers waren geblindeerd.
• Data-analyse plan gepubliceerd voor opheffen van blindering
• Intention-to-treat analyse
• Groepen zijn op baseline gelijk
• Patient-centered outcome
• Zeer weinig loss-to-follow up (0.2%).

Limitaties

• Meeste deelnemende centra in Afrika en Azië (1 deelnemend centrum uit Verenigd Koninkrijk (VK)). Hierdoor kunnen er vraagtekens gezet worden bij de externe validiteit (generaliseerbaarheid) naar de westerse wereld. Het risico om te overlijden aan een fluxus postpartum is hier een stuk lager dan in een groot deel van de onderzochte populatie. Het effect van TXA zal daarom in onze eigen patiëntenpopulatie kleiner zijn. Een subgroepanalyse van de patiënten in het VK (569) zou erg gewenst zijn.
• Patiënten werden alleen geïncludeerd als de arts dacht dat TXA niet tot een duidelijk voor- of nadeel voor de patiënt zou leiden. Dit kan leiden tot een onderschatting van het effect van TXA op de primaire uitkomstmaat (overlijden door verbloeding). Daarnaast kan dit selectie bias introduceren.
• Gedurende inclusie herdefinitie van primaire uitkomstmaat, maar wel door voortschrijdend inzicht n.a.v. recente literatuur en ervaringen tijdens inclusie. Aanpassing is gedaan vóór opheffen van blindering. Door deze aanpassing ook sample size opnieuw berekend (en verhoogd met 5.000 patiënten).
• Waarschijnlijk trage inclusie in aantal centra: gemiddeld 1-2 patiënten per centrum per maand (20.060 / 193 centra / 73 maanden inclusie). Wellicht hebben niet alle centra de volledige inclusieduur deelgenomen. Maar selectie bias is zeker ook mogelijk.
• Weinig patiënten met systolische bloeddruk < 90 mmHg (19%) en laag mortaliteitsgetal (2.4%).
• Hoeveelheid bloedverlies niet betrokken in de subgroepanalyse. Bijna 50% heeft bloedverlies < 1 L.

Conclusie van de auteurs

Toediening van tranexaminezuur aan vrouwen met een fluxus postpartum leidt tot lagere sterfte door verbloeding, zonder nadelige effecten. In de behandeling van een fluxus postpartum zou tranexaminezuur zo snel mogelijk na het begin van de bloeding gegeven moeten worden.

Onze conclusie

Gebruik van tranexaminezuur binnen 3 uur na de bevalling leidt, met name in laag- tot midden-inkomenlanden, tot (net) statistisch significant lagere sterfte door verbloeding bij vrouwen met een fluxus postpartum. Het gebruik van tranexaminezuur in deze patiëntenpopulatie leidt niet tot nadelige effecten.

Meta-analyse (CRASH-2 en WOMAN): Timing TXA

De data van CRASH-2 en WOMAN zijn samengevoegd en dit jaar in de Lancet gepubliceerd. Resultaat: een meta-analyse van een enorm patiëntenaantal: 40.138 patiënten (CRASH-2 20.127 patiënten, WOMAN 20.011 patiënten).

Overeenkomst tussen de twee studiepopulaties is dat bij beiden sprake is van acuut bloedverlies, maar er zijn ook verschillen op te merken: uiteraard de oorzaak van het bloedverlies en de gemiddelde leeftijd (ouder in CRASH-2).

Belangrijkste vraagstelling van de meta-analyse was wat het effect was van timing van behandeling met TXA bij (ver)bloedende patiënten. Als primaire uitkomstmaat werd ‘absence of death due to bleeding’ gekozen. Daarnaast werd gekeken of er meer trombo-embolische complicaties optraden, afgezet tegen de tijd van het ontstaan van de bloeding tot het geven van TXA.

In totaal overleden minder patiënten die TXA hadden gekregen: 3.2% van in de TXA-groep (in beide studies), tegenover 3.8% in de placebogroep (OR 1.2, 95% CI 1.08-1.33, p = 0.001). De absolute risicoreductie is dan 0.6% (3.2-3.8%), de NNT 167 (1/0.6%).

Het overlevingsvoordeel daalde iedere 15 minuten dat het geven van TXA werd uitgesteld met 10%. Dit is ook weergegeven in onderstaande figuur uit de meta-analyse (open access). Na 135 minuten omvat het 95% betrouwbaarheidsinterval een odds ratio van 1 (geen effect van TXA). Na 3 uur is de odds ratio 1 en wordt er dus geen voordeel op overleving door TXA meer gezien.

Het risico op trombo-embolische complicaties was hoger in de CRASH-2 populatie welke TXA kreeg toegediend. Dit leidde overigens niet tot een hogere mortaliteit. Overall (CRASH-2 + WOMAN) werd geen toename van deze complicaties gezien: 1.0% voor TXA vs. 1.2% bij placebo.

Bottom line: wel of geen TXA voor de patiënt met groot bloedverlies?

Op dit moment hebben we de data van twee grote RCT’s: CRASH-2 en WOMAN. Op beide studies zijn behoorlijk wat punten van kritiek aan te voeren, met name qua studieopzet (veel laag-/midden-inkomen landen en hierdoor matige generaliseerbaarheid) en ‘vage’ in- en exclusiecriteria in beide studies. Maar tegelijkertijd zijn dit wel studies met enorme patiëntenaantallen is dit ‘het beste wat we hebben’.

In de beschikbare studies wordt bij patiënten met groot bloedverlies na toediening van tranexaminezuur een (kleine) afname van de mortaliteit gezien. Hoe vroeger de therapie wordt gestart, des te groter is het overlevingsvoordeel. 3 uur na start van de bloeding heeft het geven van TXA geen effect meer. De NNT voor het voorkomen van overlijden ten gevolge van verbloeding door het geven van TXA is weliswaar behoorlijk hoog (NNT = 167), maar bij gebrek aan nadelige effecten en lage kosten (2 ampullen = 1 gram = 8 euro)⁸ zeker aan te bevelen.

In de meta-analyse wordt geen toename van mortaliteit gezien van het geven van TXA na 3 uur, iets wat wel in CRASH-2 werd gezien.⁵ In combinatie met de aangetoonde noodzaak van vroege toediening van TXA, houden wij 3 uur grens nog wel aan en focussen we op zo snel mogelijk TXA toedienen bij (verdenking op) groot bloedverlies.

Uiteraard is TXA niet de enige behandeling bij patiënten met groot bloedverlies. O.a. voorkoming van de ‘triad of death’ (hypothermie, acidose en coagulopathie), vroegtijdige bloedtransfusies en vroege (chirurgische/radiologische) interventie hebben minstens zo’n belangrijke rol om overlijden door verbloeding te voorkomen. Om meer informatie te krijgen over de patiënt met groot bloedverlies kijken we uit naar de verdere toepassing van ROTEM/TEG (thromboelastometrie/ thromboelastografie), om specifieker de behoefte aan het soort bloedproduct van een patiënt te bepalen.

Tot slot: we zullen voorlopig nog niet uitgepraat raken over de toepassing van tranexaminezuur bij patiënten met een bloeding. De toepassing van TXA in de neurologie wordt nu onderzocht en gepubliceerd: dit jaar is de TICH-2 trial verschenen (TXA bij intracerebrale bloedingen) en de resultaten van de CRASH-3 trial (TXA bij traumatisch hersenletsel) en ULTRA-studie (TXA bij subarachnoïdale bloedingen) worden in 2020 verwacht.

Referenties

1. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Jul 3;376(9734):23-32.
2. Farmacotherapeutisch Kompas: tranexaminezuur (bij fibrinolyse). https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/t/tranexaminezuur__bij_fibrinolyse_. Geraadpleegd op: 14 februari 2018.
3. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD001886.
4. Henry DA1, Carless PA, Moxey AJ, et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev. 2011;3:CD001886.
5. CRASH-2 Collaborators. The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet 2011 Mar 26;377(9771):1096-101.
6. Ambulancezorg Nederland. Landelijk Protocol Ambulancezorg. Versie 8.1, juni 2016.
7. Gayet-Ageron A, Prieto-Merino D, Ker K et al. Effect of treatment delay on the effectiveness and safety of antifibrinolytics in acute severe haemorrhage: a meta-analysis of individual patient-level data from 40 138 bleeding patients. Lancet. 2018 Jan 13;391(10116):125-132.
8. Medicijkosten.nl: tranexaminezuur. Geraadpleegd op: 14 februari 2018.

Meer lezen via #FOAMed

• R.E.B.E.L. E.M.: The WOMAN Trial: Early TXA in Post-Partum Hemorrhage
• BroomeDocs: Thoughts on the WOMAN Trial.
• The Bottom Line: WOMAN Trial
• Emergency Medicine Literature of Note. Tranexamic Acid & The WOMAN Trial.
• The Skeptics’ Guide to Emergency Medicine: SGEM#214: Woman – The TXA Trial for Post-Partum Hemorrhage
• R.E.B.E.L. E.M.: It’s Time for Tranexamic Acid (TXA) in Massive Hemorrhage.
• Emlyn’s: JC: Does earlier TXA save lives?

 

Auteur: Britt van der Kolk, SEH-arts KNMG

 

Reviewer: Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG