Achtergrond

Patiënten met nierstenen presenteren zich frequent op de Spoedeisende Hulp (SEH) met een persisterende niersteenkoliek. Een niersteenkoliek is een aanvalsgewijze hevige pijn in de flank of buik door contractie van gladde spieren in de ureter tijdens passage van een niersteen via de ureter naar de blaas. In de huidige richtlijn ‘Diagnostiek, behandeling en follow-up van nierstenen’ van de Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) is een niveau 1 bewijs dat alfablokkers en calciumantagonisten effectief zijn om steenlozing te bereiken bij patiënten met ureterstenen.[1] In 2009 en 2014 verschenen er twee meta analyses waarin de werkzaamheid van alfablokkers (o.a. tamsulosine) en calciumantagonisten (o.a. nifedipine) werd onderzocht, echter deze twee studies hadden beperkingen op respectievelijk de inclusie van lage tot matige kwalitatieve studies en op het gebied van blindering.[2,3] Het artikel van Pickard, en zijn team, in The Lancet uit 2015 geeft ons hopelijk het verlossende antwoord op de vraag of inname van alfablokkers en/of calciumantagonisten een verbeterde niersteenpassage zal geven. Gaat dit ons beleid ten aanzien van de behandeling van nierstenen op de SEH veranderen?

Artikel

Pickard R et al. Medical expulsive therapy in adults with ureteric colic: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet 2015. 386: 341-49.

PICO

PatiëntenVolwassenen tussen 18-65 jaar met één niersteen, ≤ 10 mm, gediagnosticeerd middels een blanco CT   

Exclusie criteria: noodzaak tot een onmiddellijke interventie, sepsis, eGFR < 30 ml/min, inname van of een contra-indicatie voor alfablokkers of calciumantagonisten

Interventie: Dagelijks tamsulosine 400 mcg of nifedipine 30 mg gedurende 4 weken of tot passage van de niersteen

Controle: Dagelijks een placebo tablet gedurende 4 weken of tot passage van de niersteen

Outcome:

Primaire uitkomstmaat:

Spontane passage van de niersteen binnen 4 weken, gedefinieerd als geen noodzaak tot urologische interventie om de passage van de niersteen te verhelpen. Data verkregen na een controle bezoek na 4 weken of uit het medisch dossier

Secundaire uitkomstmaten:

Pijnscore (visueel analoge schaal), aantal dagen analgetica inname, tijd tot passage niersteen, gezondheidsstatus, ‘ernstige’ bijwerkingen van de studiemedicatie. Data verkregen uit vragenlijsten (tijdstip 0, na 4 en 12 weken) en het medisch dossier 

Studieopzet

  • Multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek van 2011-2013
  • Uitgevoerd in 24 National Health Service (NHS) ziekenhuizen in de United Kingdom

Resultaten

    • Randomisatie 1167 patiënten van 11 januari 2011 t/m 20 december 2013
      • 14 geëxcludeerd (1,2%), vanwege missing data ‘lost to follow-up’
      • 17 geëxcludeerd (1,5%), voldeden niet aan de inclusie criteria 
    • 1136 (97%) geïncludeerd in de primaire analyse
    • Baseline karakteristieken vergelijkbaar voor alle drie de groepen

Primaire uitkomstmaat (zie tabel 1)

    • Spontane niersteenpassage binnen 4 weken na randomisatie
      • Geen statistisch verschillen tussen de drie onderzoeksgroepen (zie tabel 1)
    • Geen interventie binnen 4 weken na randomisatie
      • 81% in de tamsulosine groep (307 van de 378 patiënten)
      • 80% in de nifedipine groep (304 van de 379 patiënten) 
      • 80% in de placebo groep (303 van de 379 patiënten)
    • Subgroep analyse liet geen statistische verschillen zien in geslacht, niersteen grootte (≤ 5 mm of > 5 mm) en niersteenlocatie (bovenste, middelste of onderste deel ureter)

Tabel 1 Primaire uitkomstmaat 

  • Interventie

    Odds ratio (95% CI)

    p-waarde

    Risk difference (95% CI)

    MET vs placebo

    1,04 (0,77-1,43)

    0,76

    0,8% (-4,1-5,7)

    Tamsulosine vs placebo

    1,07 (0,74-1,53)

    0,73

    1,0% (-4,6-6,6)

    Nifedipine vs placebo

    1,02 (0,71-1,45)

    0,93

    0,2% (-5,4-5,9)

    Tamsulosine vs Nifedipine

    1,08 (0,76-1,56)

    0,76

    1,2% (-4,4-6,9)

    MET = medical expulsive therapy, CI = Confidence interval

Secundaire uitkomstmaten (zie tabel 2)

  • Gezondheidsstatus
    • 62% (719 van de 1150 proefpersonen) had de vragenlijst na 4 weken ingevuld 
    • 49% (564 van de 1150 proefpersonen) had de vragenlijst na 12 weken ingevuld
    • Geen significant verschil tussen de drie onderzoeksgroepen
  • ‘Ernstige’ bijwerkingen
    • Nifedipine groep
      • Pijn rechterflank, diarree en braken
      • Malaise, hoofdpijn en druk op de borst
      • Ernstige druk op de borst, moeilijke ademhaling en pijn linkerarm
    • Placebo groep
      • Hoofdpijn, duizeligheid en chronische buikpijn
    • Tamsulosine groep:
      • Geen bijwerkingen
    • Geen overleden proefpersonen werden gerapporteerd

Tabel 2 Secundaire uitkomstmaten

Variabelen

Tamsulosine

Nifedipine

Placebo

Difference  (95% CI)

P-waarde

Aantal dagen analgetica

Median (IQR)

MET vs placebo

Tamsulosine vs Nifedipine

10 (4-17)

7 (4-14)

7 (4-14)

0,6% (-1,6-2,8)

0,8% (-1,6-3,2)

0,45

0,50

VAS pijnscore

Mean (SD)

MET vs placebo

Tamsulosine vs Nifedipine

1,0 (2,0)

1,3 (2,2)

1,2 (2,2)

0% (-0,4-0,4)

-0,3% (-0,7-0,1)

0,96

0,095

Tijd tot passage niersteen

Median (IQR)

MET vs placebo

Tamsulosine vs Nifedipine

14 (5-27)

13 (4-26)

14 (5-25)

0,6% (-2,6-4,0)

0,6% (-2,5-3,7)

0,71

0,72

MET = medical expulsive therapy, CI = Confidence interval, IQR = Interquartile range, SD = standard deviation


Sterke punten

  • Groot opgezette studie (multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek)
  • Duidelijke omschreven inclusie en exclusie criteria
  • Levering studiemedicatie aan de proefpersonen door een onafhankelijke fabrikant
  • Randomisatie volgens  1:1:1 ratio, via een telefonisch programma, en een algoritme per ziekenhuis voor minimisatie van covariaten, o.a. niersteen grootte(≤ 5 mm of > 5 mm) en niersteen locatie (bovenste, middelste of onderste deel ureter)
  • Online publicatie van het onderzoeksprotocol
  • Post-hoc per-protocol en intention-to-treat analyse voor de primaire uitkomstmaat was vooraf beschreven
  • Beperkt verlies van het aantal proefpersonen voor de primaire uitkomstmaat (1,2%, 14 proefpersonen)


Limitaties

  • Geen controle interventie om de mate van niersteenpassage na vier weken te bepalen
  • 74,7% van de proefpersonen hadden nierstenen ≤ 5 mm. Normaliter vindt er zelden een urologische interventie plaats bij deze niersteen grootte. De data in het onderzoek zal voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd voor patiënten met grotere nierstenen.
  • Interpretatie van de secundaire uitkomstmaten moet terughoudend worden bekeken gezien het lage percentage vragenlijsten dat na 4 en 12 weken door de proefpersonen werd ingevuld en teruggestuurd.
  • Geen controlemechanisme ter voorkoming van therapieontrouwe proefpersonen   
  • Het gebruik van de odds ratio in plaats van het relatieve risico (RR) voor de primaire uitkomstmaat (het overschat de werkelijkheid). 
  • Een relatief hoog percentage vrouwen werd geëxcludeerd vanwege de bezorgdheid rondom röntgenstraling (blanco CT-scan).
  • Het is een gesponsorde studie, echter de financier had geen rol in de inclusie, analyse, interpretatie van de date of bij het schrijven van het artikel.

Conclusie van de auteurs

“Tamsulosine en nifedipine zijn niet effectief om urologische interventies ter bevordering van niersteenpassage te voorkomen, tevens werd na inname van deze medicatie geen vermindering van pijn, versnelde niersteenpassage of een verbeterde gezondheidsstatus gezien.’’


Uitkomsten in het licht van ‘oudere en recente’ literatuur

In de afgelopen jaren zijn enkele meta-analyses verschenen over de effectiviteit van alfablokkers en calciumantagonisten op spontane niersteenpassage (zie tabel 3). De geïncludeerde studies in de meta-analyses lieten een wisselend effect zien. In verschillende onderzoeken wordt de suggestie gewekt dat tamsulosine een positief effect zou kunnen hebben op passage van een niersteen groter of gelijk dan 5 mm.[4] Helaas blijkt de kwaliteit van de studies, die zijn meegenomen in de meta-analyses, van matige tot zeer lage kwaliteit, waardoor de betrouwbaarheid van de uitkomsten van de meta-analyses ter discussie staat. De studie van Pickard, en zijn team, is tot op heden de enige studie met een zeer hoge kwaliteit. Het laat ons zien dat tamsulosine geen significant effect heeft op passage van nierstenen kleiner of gelijk dan 5 mm. Jammer genoeg kunnen we met deze studie geen uitspraak doen over de werkzaamheid van tamsulosine op de niersteenpassage bij nierstenen groter dan 5 mm. Kortom, er is behoefte aan een kwalitatieve studie die het effect van alfablokkers gaat bepalen bij patiënten met nierstenen die groter zijn dan 5 mm.

Tabel 3 Niersteenpassage: uitkomsten van verschillende meta-analyses

Studie

Vergelijking

Aantal patiënten

RR (95% CI)

Seitz,         2009 [2]

Alfablokker vs controle

Nifedipine vs controle

2419

686

1,45 (1,34-1,57)

1,49 (1,18-1,77)

Campschroer, 2014 [3]

Alfablokker vs controle

Alfablokker vs calciumblokker

2378

3486

1,48 (1,33-1,64)

1,19 (1,05-1,35)

Hollingsworth, 2016 [4]

Alfablokker vs controle 1

Alfablokker vs controle 2

1364

1364

1,19 (1,00-1,48)

1,57 (1,17-2,27)

RR = relatieve risico, CI = Confidence interval, 1 nierstenen ≤ 8 mm, 2 nierstenen ≥ 5 mm

Onze conclusie

Het betreft een gedegen multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek, die aantoont dat tamsulosine of nifedipine geen verbetering van niersteenpassage geeft bij nierstenen kleiner of gelijk dan 5 mm. Er wordt in onze huidige SEH nefrolithiasis workup niet standaard, naast een echo nieren/blaas, een blanco CT ter analyse van nierstenen verricht en echografisch is het vaak moeilijk om de grootte van een niersteen te bepalen. De uitkomsten van dit artikel zal ons beleid, behandeling van nierstenen met adequate pijnstilling, urine zeef en tamsulosine, niet veranderen wanneer we de grootte van de niersteen niet weten. Echter, bij een patiënt met een vastgestelde niersteen die kleiner of gelijk dan 5 mm zou zijn hoeft tamsulosine niet meer voorgeschreven te worden.   

Bottomline

Er is geen verbetering van niersteenpassage na inname van tamsulosine of nifedipine bij nierstenen kleiner of gelijk dan 5 mm. Of dit ook het geval is voor nierstenen groter dan 5 mm wordt met deze studie niet beantwoord.    

Meer lezen?

  • CORE EM

https://coreem.net/journal-reviews/medical-expulsive-therapy-met-in-renal-colic/

  • CanadiEM

https://canadiem.org/knowledge-translation-suspending-medical-expulsive-therapy-belief/

  • EMCrit

https://emcrit.org/emnerd/the-adventure-of-the-impassable-stone/

  • REBEL EM

http://rebelem.com/medical-expulsion-therapy-in-ureteral-colic-an-update/

  • The Skeptics’ Guide to EM

http://thesgem.com/2016/05/sgem154-here-i-go-again-kidney-stone/

  • emDocs

http://www.emdocs.net/medical-expulsion-therapy-with-tamsulosin-in-ureteral-colic/

  • Emergency Medicine Literature of Note

http://www.emlitofnote.com/?p=3278   


Wetenschappelijke artikelen en/of richtlijnen

[1] https://www.nvu.nl/en-us/kwaliteit/richtlijnen/actuelerichtlijnen.aspx
[2] Seitz C, et al. Medical therapy to facilitate the passage of stones: what is the evidence? European Urology 2009. 56(3):455-71
[3] Campschroer T, et al. Alpha-blockers as medical expulsive therapy for ureteral stones (Review). Cochrane Kidney and Transplant Group 2014. Issue 4.
[4] Hollingsworth J.M., et al. Alpha blockers for treatment of ureteric stones: systematic review and meta-analyses. Britisch Medical Journal 2016. 1;355:i6112

 


Auteur: Joris Datema, AIOS SEH

 

Reviewer: Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG

 

Pin It on Pinterest

Share This