Achtergrond

Ieder winterseizoen zien we vrijwel dagelijks kinderen met een gastro-enteritis op onze Spoedeisende Hulp. Hierbij ligt dehydratie op de loer, door extra vochtverliezen, inadequate inname van vocht, of door beide mechanismen. Vaak starten we met oral rehydration solution/salts (ORS) om dehydratie te voorkomen of te behandelen. Niet ieder kind is hier groot fan van en drinken weigeren kan leiden tot verdere verslechtering van de situatie.

Wellicht biedt verdunde appelsap uitkomst: is dit even effectief als (of zelfs effectiever dan) ORS?

 

 

Artikel

Freedman SB, Willan AR, Boutis K et al. Effect of Dilute Apple Juice and Preferred Fluids vs. Electrolyte Maintenance Solution on Treatment Failure Among Children With Mild Gastroenteritis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(18):1966-74. (open access)

 

 

Onderzoeksvraag

Is bij kinderen met een milde gastro-enteritis orale hydratie met verdund appelsap en voorkeursdrinken even goed als (of beter dan) behandeling met ORS?

 

 

Studieopzet

Randomized, single-blind non-inferiority trial

 

 

Setting

1 kinder-SEH in Toronto, Canada (tertiair centrum). Inclusie in de maanden oktober tot april gedurende de jaren 2010 tot en met 2015. Inclusie werd verzorgd door research nurses, 6 dagen per week, 12 uur per dag.

 

 

PICO

Patiënten

Kinderen van 6 maanden tot 5 jaar (60 maanden) met een gastro-enteritis en minimale dehydratie.

 

Inclusiecriteria

  • ≥ 3 maal braken of diarree in de afgelopen 24 uur
  • < 4 dagen (96 uur) klachten
  • Gewicht ≥ 8 kg

Definitie dehydratie: aan de hand van de 4-item, 8-puntsschaal Clinical Dehydration Scale, zoals beschreven in het artikel van Goldman et al. Kinderen met minder dan 5 punten op deze schaal en een capillary refill time van minder dan twee seconden werden geclassificeerd als minimale dehydratie.

 

Karakteristiek 0 punten 1 punt 2 punten
Algemene indruk Normaal Dorstig, rusteloos, of slaperig maar prikkelbaar bij aanraking Slaperig, slap, koud, zweterig en/of comateus
Ogen Normaal Diepliggend Verzonken
Slijmvliezen Vochtig ‘Plakkerig’ Droog
Tranen Normaal Minder tranen Geen tranen

 

Exclusiecriteria

  • Voorgeschiedenis: chronische gastro-intestinale ziekte of andere onderliggende aandoeningen (zoals diabetes mellitus of metabole ziekten)
  • Prematuriteit met een gecorrigeerde postnatale leeftijd van minder dan 30 weken
  • Gallig braken, hematemesis
  • Rectaal bloedverlies
  • Klinische tekenen van een acute buik
  • Noodzaak voor directe i.v. rehydratie
  • Geen inwoner van de staat Ontario, Canada

 

Interventie

Verdunde appelsap (water : appelsap = 1 : 1), daarnaast vochtinname van voorkeur (maar geen ORS)

 

Instructie aan ouders (Supplement 1: eAppendix 2):

“Your child has been assigned to drink fluids as tolerated. Should your child not like the solution we have provided then you may provide your child with any fluids they desire to drink. …

DO NOT you give your child Electrolyte Maintenance Solutions (such as Pedialyte, Enfalyte, Gastrolyte, Cera) to drink unless instructed to do so by a healthcare provider.”

 

Controle

Enkel gebruik van ORS met appelsmaak (Pediatric Electrolyte) als vochtinname

 

Outcome

Primaire uitkomstmaat: therapiefalen binnen 7 dagen

Definitie therapiefalen: één van de volgende:

  • Opname of i.v. rehydratie
  • Nieuw (ongepland) contact met arts
  • Langdurige symptomen (≥ 3x braken en/of diarree in 24 uur na 7 dagen na inclusie)
  • Crossover naar de andere groep (besluit arts)
  • Bij follow-up bezoek ≥ 3% gewichtsverlies of significante dehydratie (score van ≥ 5 punten op de Clinical Dehydration Scale).

Secundaire uitkomstmaten:

  • i.v. rehydratie, opname ≤ 7 dagen na inclusie
  • Frequentie van diarree en braken
  • Percentage gewichtsverlies bij controle bezoek na 72-84 uur.

 


Resultaten

  • n = 647
  • Interventiegroep (verdund appelsap + voorkeursdrinken): n = 323
  • Controlegroep (ORS): n = 324
  • 68% van de kinderen van de gehele populatie hadden geen tekenen van dehydratie
    (0 punten op de Clinical Dehydration Scale)

Primaire uitkomstmaat: therapiefalen (1 van de bovengenoemde uitkomsten)

  • Verdunde appelsap/voorkeursdrinken: 16.7% therapiefalen (54/323) 25.0% (81/324) in ORS-groep
  • Absolute risicoreductie (ARR) = 8.3% (significant voor non-inferieuriteit en superioriteit)
  • Number needed to treat (NNT) = 12 (1/0,083)

Er moeten 12 kinderen worden behandeld met verdund appelsap/voorkeursdrinken om eenmaal therapiefalen te voorkomen.


Secundaire uitkomstmaten

  • i.v. rehydratie vond significant vaker plaats in de ORS-groep bij de eerste SEH-presentatie:
    verdund appelsap/voorkeursdrinken: 0.9% vs. 6.8% in ORS-groep (p < 0.001)
    (pt. werden al geïncludeerd voordat de arts hen had gezien en deze besloot zo nodig over te gaan op i.v. rehydratie; onder andere o.b.v. inadequate vochtinname en braken). Dit verschil werd niet meer aangetoond tijdens de follow-up van 7 dagen: i.v. rehydratie binnen 7 dagen verdund appelsap/voorkeursdrinken: 1.9% vs. 3.4% in ORS-groep (p = 0.33).
  • Niet significant verschillend tussen de twee groepen: aantal ziekenhuisopnames bij opname of follow-up binnen 7 dagen, mediane gewichtsverschil bij herbeoordeling en de frequentie van braken en diarree.
  • Er hebben zich in de gehele studiepopulatie geen adverse events voorgedaan (zoals het optreden van een significante hyponatriemie bij een waterintoxicatie door toediening van hypotone oplossingen).

Opvallende resultaten

De auteurs concluderen in de eerste alinea van de discussie dat het voordeel van verdunde appelsap/voorkeursdrinken meer uitgesproken was in de groep ouder dan 2 jaar.

Hierbij tonen zij de volgende resultaten (resultaten-sectie):

 

Therapiefalen < 2 jaar: verdund appelsap/voorkeursdrinken: 23.9% vs. ORS: 24.1%.

Therapiefalen ≥ 2 jaar: verdund appelsap/voorkeursdrinken: 9.8% vs. ORS: 25.9%.

 

Dit zou leiden tot een NNT van 1000 in de eerste groep en in de tweede groep tot een NNT van 6.

 

Deze conclusie mag echter niet worden getrokken.

Er is hier een subgroepanalyse gemaakt, maar deze verstoort de initiële randomisatie. De groepen zijn als gehele populatie op baseline gelijk, maar de kans is zeer groot dat dit in subgroepen niet zo is. Als zij deze onderverdeling zuiver hadden willen maken, had er vooraf moeten worden gestratificeerd op leeftijd.

 

 

Sterke punten

  • Methode sectie zeer uitgebreid beschreven.
  • Groepen zijn op baseline gelijk.
  • Concealment of allocation, block-randomisatie (studiegroep was niet op de hoogte van de blockgroottes).
  • Apotheek maakte de verschillende oplossingen klaar in dezelfde verpakkingen. Apotheek was niet op de hoogte van patiëntinformatie of randomisatie-uitkomsten.
  • Arts op SEH en effectbeoordelaar geblindeerd voor type behandeling. Artsen bleken in 96.9% van hun patiënten ook niet op de hoogte te zijn geweest van de randomisatie-uitkomst.
  • Behandeling in twee groepen gelijk (op interventie uiteraard na).
  • Uitgebreide follow-up: ouders werden dagelijks gebeld tot het kind 24 uur asymptomatisch was, daarnaast werden regio-registers geraadpleegd.
  • Lage loss to follow-up: 0.3% (1/323) in de interventiegroep en 0.6% (2/324) in de controlegroep.
  • Intention-to-treat analyse gedaan.
  • Na inclusie van 200 patiënten interim analyse gedaan om te controleren op veiligheid.

 

Limitaties

  • Convenience sample: inclusie vond niet 24/7 plaats (12 uur per dag, 6 dagen per week). Hierdoor zijn 1297 kinderen niet geïncludeerd. Er zou selectie kunnen zijn opgetreden doordat er buiten diensttijden ‘ziekere’ kinderen zouden kunnen komen. Anderzijds includeerden zij in deze studie alleen de minst gedehydreerde kinderen.
  • In de interventiegroep hadden kinderen qua drinken een ‘wensdieet’. Het studiemiddel (verdunde appelsap) mocht worden gedronken, maar ook bijvoorbeeld sportdranken. Hierdoor ontstaat een heterogene interventiegroep.
    Er is geen inzicht gegeven in welke mate kinderen in de groep met appelsap andere dranken hebben gedronken. De samenstelling van bijvoorbeeld sportdrank verschilt aanzienlijk van appelsap en ligt grosso modo dichter bij de ORS-middelen. (zie ook de tabel hieronder: Samenstelling verschillende middelen).
  • Er is niet bijgehouden hoeveel van de dranken werd genuttigd (in beide groepen niet geregistreerd).
  • Ouders waren niet geblindeerd, zij waren op de hoogte van wat hun kind te drinken kreeg. Dit had niet veel anders gekund. Hierdoor konden zij worden geïnstrueerd dat zij geen middelen uit de andere groep zouden toedienen (bijv. in de interventiegroep ORS).
    Er is niet geregistreerd of ouders met een kind in de groep met verdund appelsap/voorkeursdrinken hun kind niet toch ORS hebben gegeven.
  • Er is sprake van een samengestelde primaire uitkomstmaat: therapiefalen. Het risico van samengestelde uitkomstmaten is dat de verschillende uitkomsten die worden meegenomen van verschillende klinische relevantie zijn voor patiënt, ouders of familie. De uitkomstmaten die hierin zijn meegenomen zijn wel pragmatisch. Wij zouden als enige uitkomstmaat ‘Langdurige symptomen (≥ 3x braken en/of diarree in 24 uur na 7 dagen na inclusie)’ niet hebben meegenomen. Deze uitkomstmaat is namelijk niet gerelateerd is aan de verdunde appelsap/voorkeursdrinken, noch aan ORS, maar aan de onderliggende ziekte.
  • Smaak laten scoren door kinderen (bijv. > 3 jaar) en tevredenheid van ouders/verzorgers zouden nog een interessante uitkomstmaten zijn geweest.

 

Samenstelling verschillende middelen (bron: UpToDate/bijsluiter Care Plus ORS)

  Koolhydraten
(g/L)
Natrium
(mmol/L)
Kalium
(mmol/L)
Bicarbonaat

(mmol/L)

Osmolariteit
(mOsm/kg H2O)
Oral rehydration solutions
Pedialyte 25 45 20 30 250
Care Plus O.R.S. 20 76 31 0 232
 
Dranken
Appelsap 100 3 20 0 700
Verdund appelsap 50 1.5 10 0 350
Cola 106 250 5 0 450
Gatorade (sportdrank) 45 20 3 3 330
Thee 0 0 0 0 5

 

Kosten van de verschillende middelen

  • Pedialyte kost ca. $ 5,-/liter = € 4,80/liter.
  • 12 sachets Care Plus ORS: ca. € 6,-. Hiermee kan 2.4 liter ORS worden gemaakt: € 2,50/liter.
  • 1 pak appelsap van 1 liter kost ca. € 1,- en wordt na verdunning om de juiste samenstelling te bereiken 2 liter: € 0,50/liter.
    Verdund appelsap is dus 5x zo goedkoop als ORS.

 

Verschillen / overeenkomsten met onze praktijk

  • Gemiddelde leeftijd van de kinderen was vrij oud (28 maanden), vergeleken met de populatie die wij zien (met name ≤ 2 jaar).
  • Wij maken nooit gebruik van middelen zoals Pedialyte (in deze studie gebruikt). De samenstelling van Pedialyte komt qua osmolariteit redelijk overeen met het door ons gebruikte ORS, maar bevat wel minder zout.
  • Wij maken ook gebruik van een dehydratieschaal, maar wij houden een uitgebreidere aan (zie hieronder). Vergeleken met een de inclusiecriteria van deze studie (score van minder dan 5 punten op de Clinical Dehydration Scale + normale capillary refill) zouden zoveel mogelijk punten binnen onze categorie ‘licht’ moeten vallen. Deze kinderen zouden wij ook classificeren als lichte dehydratie en vervolgens ambulant behandelen. (dit moedigt ons aan om te gaan kijken naar een gevalideerde dehydratieschaal)

 

  Licht Matig Ernstig
Gewichtsverlies  <5% 5-10% >10%
Huidturgor  Goed Verlaagd Slecht
Slijmvliezen  Vochtig Droog Zeer droog
Oogbol  Normaal Diep Verzonken
Fontanel  Normaal Zacht Ingezonken
CZS  Troostbaar Prikkelbaar (Sub)coma
Circulatie  Normaal Normaal Insufficiënt
Cap. Refill  <2 sec 2-3 sec >3 sec
Diurese  Verminderd Sterk verminderd Oligurie/anurie
Gewichtsverlies  <5% 5-10% >10%
Huidturgor  Goed Verlaagd Slecht

 

 

 

Conclusie van de auteurs

Bij kinderen met een milde gastro-enteritis en minimale dehydratie, resulteert initiële orale hydratie met verdund appelsap/voorkeursdrinken in minder therapiefalen dan hydratie met oral rehydration solutions (ORS). In landen met een hoog inkomen kan het gebruik van verdund appelsap/voorkeursdrinken een geschikt alternatief zijn voor ORS.

 

 

Onze conclusie

Bij kinderen ouder dan 6 maanden zonder relevante voorgeschiedenis, met een gastro-enteritis en geen tot minimale dehydratie hierbij, leidt het aanbieden van verdund appelsap en voorkeursdrinken tot minder therapiefalen (waaronder o.a. i.v. rehydratie en opname) dan ORS.

 

 

Bottom line

Deze net uitgevoerde, pragmatisch opgezette studie lijkt vooral toe te voegen dat bij kinderen met geen tot minimale dehydratie bij hun gastro-enteritis het met name belangrijk is dat zij blijven drinken en dat de precieze samenstelling van de drank niet uitmaakt.

De strategie om kinderen met gastro-enteritis verdund appelsap/voorkeursdrinken te geven lijkt een veilig, effectief, goedkoper en naar ons idee ook smakelijker alternatief voor ORS.

 

 

Referenties

 

Meer lezen? o.a. via #FOAMed / #FOAMped

 

 

Auteur: Britt van der Kolk, AIOS SEH

 

Reviewer: Veerle Langenhorst, Kinderarts

 

 

Pin It on Pinterest

Share This