Sepsis Trilogie deel I – SIRS-criteria en “Rivers effect”

Welkom in de dynamische wereld van sepsis! Sepsis is geen diagnose, het is een syndroom. En een van de grootste uitdagingen van dit syndroom is de identificatie ervan. Een deel van deze patiënten kan in snel tempo in een ernstige shock raken, maar wie zijn dat precies? Tijdens het Social Media And Critical Care congres in juni 2016 in Dublin werd gesproken over sepsis en het belang van vroege herkenning, “Sepsis is like beauty, we know it when we see it, but it is hard to define”. Het is dus een uitdaging om deze patiënten op tijd te identificeren.

Maar de tijd dringt, want het sterftecijfer van patiënten met sepsis is hoog. Wereldwijd sterft iedere 3 seconde iemand aan sepsis. Het aantal doden door sepsis is 10 keer zo hoog vergeleken met kankerpatiënten. In Nederland worden jaarlijks bijna 8.600 patiënten met sepsis op de IC opgenomen en de kosten die daarmee jaarlijks gemoeid zijn bedragen ruim 160 miljoen euro.[1] 

“Sepsis is like beauty, we know it when we see it, but it is hard to define.”

Simon Finfer

Systemic Inflammatory Respons Syndrome (SIRS)

Ruim 25 jaar geleden ontstond er voor het eerst de behoefte om criteria op te stellen om deze patiëntencategorie te identificeren. Om die reden worden er in 1991 in Chicago in de Systemic Inflammatory Respons Syndrom (SIRS) criteria opgesteld door de American College of Chest Physicians en de Society of Critical Care Medicine.[2]  Hierbij is er sprake van SIRS als er ≥2 van de volgende criteria aanwezig zijn in combinatie met de verdenking op een infectie:

• Temperatuur >38˚C of <36˚C
• Pols >90/min
• Ademhalingsfrequentie >20/min of pCO₂ <3,2mmHg
• Leukocyten aantal >12.000mm3 of < 4.000mm

Naast de SIRS-criteria worden er ook definities opgesteld voor sepsis, ernstige sepsis en septische shock.[2]

• Sepsis: ≥ 2 SIRS-verschijnselen met aanwijzingen voor infectie
• Ernstige sepsis: sepsis met orgaanfalen zoals bijvoorbeeld verwardheid
• Septische shock: sepsis met hypotensie ondanks adequate volumeresuscitatie

De groep patiënten die middels de SIRS-criteria geïdentificeerd worden is (te) groot. Wanneer je buiten aan het hardlopen bent (behoorlijke tachycardie en ademhalingsfrequentie boven de 20 per minuut) en je hebt een verkoudheid, voldoe je al aan de SIRS-criteria. Maar dat is niet de categorie patiënten waar we naar zoeken. Door deze vele fout positieven is de specificiteit van de SIRS- criteria laag. Het is echter wel de eerste stap naar het beschrijven van een meer homogene groep. Vooral de wetenschap deed hier zijn voordeel mee door het vergelijken van meer vergelijkbare groepen in hun studies.

“De groep patiënten die middels de SIRS-criteria geïdentificeerd worden is (te) groot. Door deze vele fout positieven is de specificiteit van de SIRS-criteria laag.”

Systemic Inflammatory Respons Syndrome (SIRS) 

Tien jaar na de SIRS-criteria verschijnt een van de belangrijkste landmark studies op het gebied van de behandeling van sepsis: early goal directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock, van Emanuel Rivers.[3] Het is gepubliceerd in de New England Journal of Medicine in 2001. Deze single center studie met randomisatie van 263 patiënten, is uitgevoerd in een tertiaire kliniek in Detroit in de Verenigde Staten.

PICO Rivers studie

Patiënten
Volwassenen met een septische shock (bloeddruk <90mmHg na 20-30 ml/kg bolus over 30 min of lactaat >4).
Interventie
6 uur EGDT

• Centrale lijn waarbij de centraal veneuze druk (CVP) 8-12 mmHg moet zijn, indien dit niet bereikt wordt krijgen patiënten een bolus van 500 ml om de 30 min.
• Arterielijn teneinde de mean arterial pressure (MAP) >65 mmHg of de systolische bloeddruk >90 mmHg te houden. Indien dit niet wordt bereikt wordt vasopressie gestart.
• Continue meting van centraal veneuze saturatie, deze moet boven de 70% zijn. Indien dit niet het geval is worden er bloedtransfusies gegeven tot een hematocriet van 30%. Wanneer dit niet lukt wordt dobutamine gestart.
• Indien bovenste doelstellingen niet worden bereikt worden patiënten geïntubeerd om de ademarbeid te beperken.

Controle
Standaard therapie. Het is zorg zonder een gestandaardiseerd protocol, georganiseerd naar de beste inzichten van de behandelde dokter op dat moment (dezelfde uitgangswaarden wat betreft MAP en CVP en urine output >0,5 ml/kg/u)

Outcome
Sterfte in het ziekenhuis.

De resultaten waren verbluffend!

In de standaard therapie groep was de mortaliteit 46%, vergeleken met een mortaliteit van 30% in de EGDT groep. Dat is een absolute risico reductie (ARR) van 16% en een number needed to treat (NNT) van 6! De sepsis wereld was diep onder de indruk van deze resultaten. Het leidde ertoe dat de behandeling van sepsis definitief veranderde, ondanks een aantal serieuze beperkingen van deze studie:

• Het is een single center studie met een beperkt aantal patiënten. Er kan dan een probleem zijn wat betreft de externe validiteit. Het is de vraag in hoeverre deze resultaten een op een door te trekken zijn naar andere ziekenhuizen in de wereld.
• Er zijn 263 patiënten gerandomiseerd, maar initieel werden er 288 patiënten geëvalueerd. We hebben dus te maken met 25 verdwenen patiënten. In het artikel wordt geclaimd dat deze niet instemden of werden geëxcludeerd. Maar waarom werden ze geëxcludeerd? Dit blijft onduidelijk. Wanneer de analyse opnieuw wordt uitgevoerd inclusief deze 25 patiënten (bijna 10% van de onderzoekspopulatie) is het mogelijk dat er andere resultaten uitkomen.
• De populatie verschilt niet op baseline, maar is wel erg ziek. Er worden waarden van lactaat, centraal veneuze saturatie en mortaliteit gehaald die tot dan toe in geen enkele studie beschreven werden. Daar speelt mogelijk selectie bias een rol. Bovendien was de 60 dagen mortaliteit van de controle groep onwaarschijnlijk hoog, maar liefst 56%. Het is zeer opmerkelijk dat deze groep het zo slecht deed.
• Het is onduidelijk welk onderdeel van de “EGDT bundel” effectief is. Is het de hele bundel of slechts een of twee onderdelen ervan? En zijn er ook schadelijke onderdelen binnen de bundel, zoals de frequente transfusies. Er wordt meer getransfundeerd in de EGDT en meer inotropie gegeven. Na 72 uur is er echter geen verschil meer. Dat suggereert dat vooral de snelheid van therapie een rol speelt, meer dan de therapie zelf. Dit wordt ook wel het “Rivers effect” genoemd; dokters zijn meer alert en dus doet deze groep het beter.
• Rivers was voor het uitkomen van de studie eigenaar van een patent op centraal veneuze druk katheters. Deze belangen verkocht hij aan het ziekenhuis voordat hij de studie publiceerde. Hij hoefde dus ten tijde van de publicatie geen belangen met de industrie op te geven. Maar hij zou na de publicatie wel veel geld hebben ontvangen van de industrie voor het promoten van zijn studie op allerlei symposia en congressen wereldwijd. Dat riekt toch naar belangenverstrengeling.

“Rivers effect”

Wat hebben we dan gehad aan deze trial? Deze studie bevorderde het bewustzijn van het feit dat sepsis patiënten een hele zieke populatie is die snel kan verslechteren met een hoge mortaliteit. Het heeft ertoe geleid dat het “Rivers effect”, het meer attent zijn op het snel herkennen en behandelen van deze patiënten, zich wereldwijd heeft verspreid. Deze studie is bovendien de basis voor de in 2004 verschenen “Surviving Sepsis Campain guidelines for management of severe sepsis and septic shock”.[4] De Rivers trial heeft daardoor de behandeling van septische patiënten voorgoed veranderd.

In deel 2 meer over de het gevolgen van het “Rivers effect” en hoe recente grote trials de sepsis bundel ontbundelen.

Referenties:

1. Bakker, M. Levi, B.A. van Hout en A. van Gestel. Sepsis, een gecompliceerd syndroom met belangrijke medische en maatschappelijke consequenties. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:975-8.
2. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864-874.
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368-77.
4. Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004 Mar;32(3):858-73.

FOAM bronnen:

• The Bottom Line – Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock (2014).
• Life in the Fastlane – Early Goal Directed Therapy in Septic Shock (2014).

 

Auteur: Leonie Geut, AIOS SEH

 

Reviewer: Britt van der Kolk, AIOS SEH en Klaartje Caminada, SEH-arts KNMG