Achtergrond

Vitamine K-antagonisten (VKA’s) worden al jaren lang gebruikt en zijn bewezen effectief voor de preventie van een cerebrovasculair accident (CVA) of embolieën.[1] In 2008 werden de direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s), ook wel de niet- of nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s) geïntroduceerd als alternatief. NOAC’s zijn minstens even effectief en veilig in vergelijking met VKA’s.[2] Daarnaast hebben ze een aantal voordelen ten opzichte van VKA’s: vaste dosering, geen monitoring van de International Normalized Ratio (INR) noodzakelijk, minder interacties met andere geneesmiddelen en er lijkt sprake van een lager bloedingsrisico. Over het gebruik van NOAC’s bestaan echter nog steeds onzekerheden, met als grootste probleem het ontbreken van een antidotum bij acuut ernstige bloedingen.[3-5]

Dabigatran, een directe remmer van trombine, is de eerste NOAC die goedgekeurd en geregistreerd werd in 2011.[6] Idarucizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaamfragment dat met zeer hoge affiniteit bindt aan (ongebonden) dabigatran; het is een specifiek antidotum voor dabigatran.[7] Onderzoek op gezonde vrijwilligers liet een snelle en volledige neutralisatie van het anticoagulerende effect zien van dabigatran.[8-10] Maar is het ook effectief en veilig bij patiënten met levensbedreigende bloedingen of indicaties voor spoedinterventies? De RE-VERSE AD trial (reversal effects of idarucizumab on active dabigatran) heeft het bovenstaande onderzocht.

Afbeeldingsresultaat voor praxbind

Artikel

Pollack CV Jr et al. Idarucizumab for dabigatran reversal — Full cohort analysis. N Engl J Med 2017; 377:431-441, August 3, 2017

 

Studieopzet

  • multicenter, prospectieve, open-label, single-cohort studie
  • inclusie van juni 2014 tot juli 2016 op 173 locaties in 39 landen

 

PICO

Patiënten

Inclusie: patiënten van 18 jaar of ouder die dabigatran gebruiken

Verdeeld in twee groepen:

  • Groep A: patiënten met oncontroleerbare of levensbedreigende bloedingen (naar oordeel van de clinicus)
  • Groep B: patiënten die een spoedoperatie of -interventie moeten ondergaan, die niet kan worden uitgesteld met minimaal 8 uur en waarbij normale homeostase noodzakelijk is

Exclusie: patiënten met minimale bloedingen, patiënten zonder klinische verschijnselen van een bloeding, selectieve operaties of operaties met een verwacht klein risico op bloedingen, of contra-indicatie voor studie medicatie, zoals allergische reacties/overgevoeligheid voor andere medicatie

Interventie

Idarucizumab (Praxbind), 2 ampullen van 2,5 g/50 ml intraveneus

Tweede dosis van 5 g was toegestaan indien: aanhoudende bloeding en aangetoonde restwerking van dabigatran óf bij tweede spoedoperatie en/of -interventie in combinatie met aangetoonde of vermoedelijke restwerking van dabigatran

Controle

Geen controle groep

Outcome

Primaire uitkomstmaat:

Het maximale percentage van het anticoagulerend effect van dabigatran binnen 4 uur na infusie, bepaald op basis van de verdunningstijd van trombine en de stollingstijd van escarine.

Bloedmonsters werden genomen op de volgende tijdstippen: baseline, direct na de eerste dosis, tussen 10-30 min na de eerste dosis en na 1, 2, 4,12 en 24 uur.

Secundaire uitkomstmaten:

Groep A:

  • mate van bloedverlies (volgens International Society on Thrombosis and Haemostasis criteria)
  • hemodynamische stabiliteit

Groep B:

  • hemostase tijdens spoedoperatie of -interventie beoordeeld door de clinicus als mild, matig of ernstig afwijkend

Beide groepen:

  • trombo-embolische incidenten < 90 dagen
  • mortaliteit < 90 dagen

 

Resultaten

  • Totaal 503 patiënten; Groep A n=301, Groep B n=20
  • In meer dan 98% van de patiënten werd dabigatran < 4 uur volledig geantagoneerd met een mediane maximale percentage van 100%
  • Groep A patiënten:
    • 5% gastro-intestinale bloeding (137/301), 32.6% intracraniële bloeding (98/301)
    • 7% (134/203) bevestigde gestopte bloeding met gemiddelde tijd van 2.5 uur
  • Groep B patiënten:
  • periprocedurele hemostase was normaal bij 93.4% van de patiënten, mild afwijkend in1% en matig afwijkend in 1.5% (mediane tijd tot operatie/interventie was 1.6 uur)
  • Bij de meerderheid van de patiënten bleef de concentratie ongebonden dabigatran onder de 20ng per ml gedurende 24 uur, echter bij 114 van de 497 (23%) steeg de concentratie geleidelijk weer boven de 20ng per ml, waarvan bij 67 patiënten bij de 24 uur meting
  • Bij 9 van de 503 patiënten (1.8%) werd meer dan 5 gr idarucizumab toegediend, waarvan bij 1 patiënt twee extra toedieningen
  • Trombo-embolische events
    • < 30 dagen: 4.8% in groep A en 6.8% in groep B (zie tabel 1 en 2)
    • < 90 dagen: 6.3% in groep A en 7.4% in groep B
  • Mortaliteit
    • na 30 dagen: 13.5% in groep A en 12.6% in groep B
    • na 90 dagen: 18.8% in groep A en 18.9% in groep B
  • Ernstige nadelige effecten < 5 dagen: 21.9% groep A en 25.2% groep B (zie tabel 3)
  • Bij 114 patiënten steeg de concentratie ongebonden dabigatran tussen de 12-24 uur (mogelijk door redistributie). Dit heeft bij 10 patiënten aanhoudend of recidiverend bloedverlies veroorzaakt.
  • Herstart nticoagulantia na 90 dagen: 72.8% in groep A en 90.1% in groep B; mediane tijd 13.2 dagen groep A en 3.5 dagen groep B

Sterke Punten

  • Zeer relevante studie. Het is het eerste middel dat beschikbaar is voor het antagoneren van een NOAC, namelijk dabigatran.
  • Brede inclusie criteria, ook oudere patiënten, dit vergroot de toepasbaarheid.
  • Nierfuncties werden bepaald en beschreven, dit is relevant gezien idarucizumab renaal geklaard wordt.
  • Goede representatie van de dagelijkse (spoed)praktijk, twee cohorten met bloedingen en spoedoperaties of -interventies.
  • Het is een multinationale studie.
  • Het beoogde aantal patiënten voor inclusie is ruim gehaald.
  • Er is sprake van een adequate follow-up tijd.

 

Limitaties

  • De studie is gesponsord door de fabrikant van idarucizumab, Boehringer Ingelhein. Bovendien is de fabrikant betrokken bij de opzet én het “begeleiden” van de studie.
  • Van de auteurs geven er negen aan conflicts of interests te hebben. Zij ontvangen persoonlijke giften van de fabrikant van idarucizumab, inclusief de eerste auteur Charles Pollack.
  • Het ontbreken van een controle groep is een belangrijke limitatie. Hierdoor treed confounding op en dat gaat ten koste van de interne validiteit. De auteurs beargumenteren dat de reden voor het ontbreken van een controle groep is dat een vergelijking met protrombinecomplex (Beriplex) niet mogelijk is aangezien de werking hiervan bij NOAC’s nog onvoldoende onderzocht is. En dat het bovendien niet ethisch is om patiënten met een levensbedreigende bloedingen de behandeling met het enige specifieke antidotum te onthouden.
  • Studie is niet geblindeerd.
  • Mogelijk is er sprake van een selectiebias. Het is bijvoorbeeld niet duidelijk welke patiënten zijn gescreend en vervolgens niet zijn geïncludeerd.
  • De primaire uitkomst is biochemisch. Het is onduidelijk wat de klinische relevantie is.
  • Er zijn transfusies (groep A 61.5%), plasmaderivaten (zoals recombinant stollingsfactor VIIa, protrombine complex) en tranexaminezuur gegeven. Dit heeft de klinische resultaten mogelijk beïnvloed.
  • Er is geen informatie over andere potentieel verstorende factoren (zoals gebruik van trombocytenaggregatieremmers of leverdysfunctie bijvoorbeeld).
  • De criteria voor massale en levensbedreigende bloedingen zijn wel beschreven (zie appendix van artikel), maar worden niet apart besproken in de resultaten om zodoende mogelijk te onderzoeken of de ernst van bloeding invloed heeft op de resultaten.
  • Het soort spoedoperatie of -interventie die is uitgevoerd evenals de duur worden niet beschreven.
  • De secundairce uitkomstmaat in groep B is mate van hemostase; dit is subjectief aangezien het afhankelijk is van de beoordeling van de clinicus.
  • Een hoge mortaliteit en relatief hoog percentage ernstige nadelig effecten; dit wordt door de auteurs van het artikel verklaard door waarschijnlijk ernstige primaire aandoeningen in combinatie met comorbiditeit. Dit lijkt een aannemelijk verklaring, echter zonder controle groep, kan dit niet worden geconcludeerd.
  • De kosten-effectiviteit is niet onderzocht.

 

Conclusies van auteurs

Idarucizumab (Praxbind) neutraliseert het anticoagulerende effect van dabigatran (Pradaxa) snel, volledig, langdurig en veilig bij spoedsituaties zoals oncontroleerbaar bloedverlies en spoedoperaties en/of -interventies.

 

Onze conclusie

Idarucizumab zorgt ervoor dat dabigatran vooralsnog de eerste NOAC is dat gecoupeerd kan worden. Deze studie laat zien dat idarucizumab farmacologisch lijkt te werken. Het neutraliseert het anticoagulerende effect van dabigatran snel en volledig waarbij stollingsparameters worden genormaliseerd.

Het lijkt echter voorbarig om de conclusies van de auteurs direct over te nemen, met name als wordt gekeken naar de klinische effectiviteit en veiligheid. De studie heeft namelijk een aantal limitaties waarvan het ontbreken van een controlegroep en de sponsoring door de industrie de belangrijkste zijn. Door het ontbreken van een controle groep kunnen er over de secundaire uitkomstmaten geen conclusies worden getrokken. Om deze uitkomsten beter te onderzoeken zou er een randomised controlled trial (RCT) uitgevoerd moeten worden. De auteurs vinden dat het niet ethisch is om patiënten een behandeling met het enig beschikbare antidotum te onthouden. Men kan echter ook stellen dat het niet ethisch is een middel te geven waarvan de effectiviteit en veiligheid niet voldoende onderzocht is.[12]

 

In de praktijk

Voor de registratie van idarucizumab bestond het beleid bij patiënten die dabigatran gebruiken met levensbedreigende bloedingen uit verschillende interventies, waarvan de klinische effectiviteit niet bewezen is:  actieve kool bij inname van dabigatran < 2 uur, tranexaminezuur, recombinant VIIa, protrombine complex concentraat (Cofact/Beriplex) en transfusies. Daarnaast kan hemodialyse worden overwogen om de klaring van dabigatran te versnellen.[13] De ontwikkeling van het antidotum idarucizumab biedt veel perspectieven, maar de klinische ervaring is nog minimaal. Wereldwijd is idarucizumab nu in ruim 5.000 ziekenhuizen en 35 landen beschikbaar.[14] In Nederland is idarucizumab sinds 2015 geregistreerd en de kosten van 5 gr idarucizumab bedragen €2671,20.[15] Over het gebruik adviseert de Antitrombotische Richtlijn van de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) het volgende: idarucizumab alleen inzetten bij patiënten met levensbedreigende bloedingen en bij spoedingrepen als uitstel van de ingreep leidt tot een levensbedreigende situatie.[13] Daarbij blijft het belangrijk de voor- en nadelen af te wegen.

 

Bottomline

Idarucizumab lijkt het effect van dabigatran snel en volledig te antagoneren waarbij normale stollingsparameters worden bereikt. Echter, gezien de nog onduidelijke klinische effectiviteit en veiligheid zal in de praktijk alleen bij levensbedreigende bloedingen of bij spoedoperaties en/of -interventies die niet uitgesteld kunnen, idarucizumab overwogen moeten worden. Vooralsnog is er onvoldoende evidence om idarucizumab routinematig te gebruiken.


Bronvermelding

  1. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to pre- vent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857–867.
  2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, et al. Comparison of the ef cacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial brilla- tion: A meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383: 955 – 962.
  3. Bauer KA. Pros and cons of new oral anticoagulants. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:464-70.
  4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in participants with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361(12):1139–1151
  5. Berger R, Salhanick SD, Chase M, Ganetsky M. Hemorrhagic complications in emergency department patients who are receiving dabigatran compared with warfarin. Ann Emerg Med. 2013 Apr;61(4):475-9
  6. European Medicines Agency [Internet]. Pradaxa dabigratan etexilate. London: The Association EMA Science Medicines Health. 2008; Update 2015.
  7. European Medicines Agency [Internet]. Praxbind (idarucizumab). London: The Association EMA Science Medicines Health. 2015
  8. Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al (2015a). Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebocontrolled, double-blind phase I trial. Lancet. 2015 Aug 15;386(9994):680-90.
  9. Glund S, Moschetti V, Norris S et al (2015b) A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran. Thrombosis and Haemostasis 113: 943–51
  10. Glund S, Stangier J, van Ryn J, et al. Effect of age and renal function on idarucizumab pharmacokinetics and idarucizumab-mediated reversal dabigatran anticoagulant activity in a randomized, double-blind, crossover phase 1b study. Clin Pharmacokinet. 2017;56(1):41–54
  11. Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med. 2015;373(6):511–520.
  12. Justin Morgenstern, “Idarucizumab: Plenty of optimism, not enough science”, First10EM blog, January 15, 2018
  13. Nederlandse Vereniging van Internisten. Antitrombotische richtlijn, 2016
  14. Boehringer Ingelheim Data on File.
  15. medicijnkosten.nl. Idarucizumab

 

Auteur: Anouk Besnard, ANIOS SEH

 

Reviewers: Sjors Wintermans, SEH-arts KNMG en Leonie Geut SEH-arts KNMG

 

Pin It on Pinterest

Share This