Inleiding

Voor het begrip ‘contrastnefropathie’ is het jaar onrustig begonnen. In januari verscheen al in de Annals of Emergency Medicine een grote retrospectieve studie met betrekking tot dit onderwerp. Zij onderzochten bij bijna 18.000 SEH-bezoeken of acute nierinsufficiëntie optrad bij patiënten die een blanco CT, een CT met contrast of geen CT hadden ondergaan. Wat bleek: de aantallen van acute nierinsufficiëntie was gelijk in alle groepen. Contrasttoediening bleek niet geassocieerd met het optreden van een nierinsufficiëntie. [1]

 

Het precieze mechanisme waardoor een gift contrast zou leiden tot nierschade is niet opgehelderd. Een hypothese is dat contrastvloeistof direct toxische effecten heeft en daarnaast lokale processen verstoort, wat zou leiden tot hypoxie in de renale medulla. Profylactisch pre- en posthydreren zou renale schade kunnen voorkomen, mogelijk door vergroting van het intravasculair volume.[2] Contrastnefropathie herstelt normaalgesproken en leidt tot klinisch relevante consequenties in minder dan 1% van de gevallen.[3-5]

 

De beschikbare literatuur over contrastnefropathie en periprocedurele hydratie bestaat met name uit case-control en retrospectieve studies. Daarnaast zijn er een tweetal randomised controlled trials (RCT’s) uitgevoerd bij patiënten met een ST-elevatie myocardinfarct die een percutane coronaire interventie ondergingen, waarbij periprocedurele hydratie als effectief werd bewezen. Het betrof hierbij wel onder andere patiënten met hemodynamische instabiliteit en er werd gebruik gemaakt van een grote hoeveelheid contrastmiddel.[6,7]

 

Eerder werden ook al vraagtekens gezet bij het bestaan van contrastnefropathie, o.a. na het verschijnen van een systematic review en meta-analyse in 2013, door McDonald et al. Zij vergeleken 13 niet-gerandomiseerde studies met in totaal 25.950 patiënten. Deze patiënten werden verdeeld in twee groepen: patiënten die rond een procedure wel en geen contrast hadden gekregen. Ook zij toonden aan dat het risico van acute kidney injury gelijk was in de beide groepen; ook bij patiënten met diabetes mellitus, chronische nierinsufficiëntie en onafhankelijk van het soort i.v.-contrast.[3] Maar er was nog geen RCT uitgevoerd die periprocedureel hydreren rondom verschillende electieve procedures vergeleek met géén therapie. Daar is nu verandering in gekomen, door de Nederlandse studie AMACING: A MAastricht Contrast-Induced Nephropathy Guideline.

 

Is het tijd om afscheid te nemen van de ‘contrastnefropathie’? En wat is de waarde van deze studie op onze SEH-populatie?

 

 

Artikel

Nijssen EC, Rennenberg RJ, Nelemans PJ et al. Prophylactic hydration to protect renal function from intravascular iodinated contrast material in patients at high risk of contrast-induced nephropathy (AMACING): a prospective, randomised, phase 3, controlled, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2017 Feb 20. [Epub ahead of print]

 

 

Onderzoeksvraag

Bij volwassen, hoog-risico patiënten die een electieve procedure ondergaan waarbij jodiumhoudend contrast wordt toegediend; is geen hydratie niet-inferieur aan hydratie in termen van contrastnefropathie en kosten?

 

 

Studieopzet

Randomised, open-label, non-inferiority trial

 

 

Setting

1 academisch centrum: Maastricht UMC+

Inclusie van juni 2014 – juli 2016.

 

 

PICO

Patiënten

Patiënten ≥ 18 jaar die een electieve procedure ondergingen waarbij jodiumhoudend contrast werd toegediend en die een hoog-risico populatie vormen voor contrastnefropathie volgens de richtlijnen.

 

Inclusiecriteria

  • eGFR = 45 – 59 ml/min/1.73 m2 én diabetes óf twee van de volgende risicofactoren: leeftijd > 75 jaar, anemie, cardiovasculaire aandoening, gebruik van NSAID’s of diuretica.
  • eGFR = 30 – 45 ml/min/1.73 m2
  • Multipel myeloom of lymfoplasmacytair lymfoom met lichte keten proteïnurie

 

Exclusiecriteria

  • Spoedprocedures
  • Verder: geen informed consent, eGFR < 30 ml/min/1.73 m2, nierfunctievervangende therapie, patiënten op de Intensive Care (IC), data m.b.t. primaire uitkomstmaat niet te verkrijgen, niet verwezen voor profylactische hydratie, deelname aan andere RCT, isolatie i.v.m. infectie.

 

Interventie

‘H- groep’: geen intraveneuze pre- of posthydratie

 

Controle

‘H+ groep’:

  • Standaard protocol: intraveneus 0.9% NaCl 3-4 mL/kg per uur gedurende 4 uur voor
    en 4 uur na contrasttoediening.
  • ‘Long protocol’: intraveneus 0.9% NaCl 1 mL/kg per uur gedurende 12 uur voor en 12 uur na contrasttoediening.

 

Outcome

Primaire uitkomstmaten

  1. Incidentie van contrastnefropathie op dag 2-6
    Definitie contrastnefropathie: stijging serum kreatinine ≥ 25% of met 44 µmol/L binnen 2-6 dagen na blootstelling aan contrast.
  2. Kosten-effectiviteit
    Secundaire uitkomstmaten
  • Gemiddelde verandering in serum kreatinine tussen baseline & dag 2-6 en baseline & dag 26-35 na contrasttoediening
  • Major adverse events: mortaliteit, nierfunctievervangende therapie, opname op een Intensive Care, negatieve neveneffecten van vochttoediening (symptomatisch hartfalen, hyper- of hyponatriëmie en (supra)ventriculaire aritmieën).
  • Major renal adverse events: op dag 26-35: nierfalen (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2), achteruitgang eGFR > 10 units, daling eGFR tot onder 30 ml/min/1.73 m2 of een combinatie van de laatste twee items.

 

 

Resultaten

  • n = 660
  • H+ groep (hydratie) n = 328
  • H- groep: (geen hydratie) n = 332

Primaire uitkomstmaat: incidentie van contrastnefropathie op dag 2-6

  • 8 patiënten in H+ groep (2.7%, 8/296*) en 8 patiënten in H- groep (2.6%, 8/307*), niet-significant verschillend (p = 0.47).
    *32 en 25 ptn. geëxcludeerd omdat er geen serum kreatinine op dag 2-6 bekend was
  • Absolute risicoreductie (ARR, 2.6 – 2.7%): -0.1% (95% BI: -2.25 – 2.06%)
    Bovengrens ARR (2.06%) valt net onder 2.1% (grens voor non-inferioriteit)

 

Primaire uitkomstmaat: incidentie van contrastnefropathie op dag 2-6

%

H+ groep (hydratie)

%

H- groep: (geen hydratie)

%

Absolute risicoreductie

 

  • Subgroepanalyses: wijde betrouwbaarheidsintervallen door kleine groepen, waarbij de grens van non-inferioriteit bij bijna alle groepen wordt overschreden. P-waarden zijn niet significant, wat een consistentie van het effect in de subgroepen suggereert en dat geen van de subgroepen een duidelijk nadeel heeft van geen hydratie.

 Primaire uitkomstmaat: kosten-effectiviteit

  • Het niet-toedienen van hydratie was significant kosten-reducerend vergeleken met hydratie: totale kosten voor H+ patiënt € 1.455,- vs. € 792,- voor H- patiënt; gemiddeld verschil: € -663,- (95% BI: € -1.294 tot – € 191).
  • Grootste winst werd gehaald bij kosten m.b.t. ziekenhuisopname.

Secundaire uitkomstmaten:

  • Gemiddelde verandering in serum kreatinine tussen baseline & dag 2-6: 0.31 µmol/L in de H+ groep en 1.3 µmol/L in de H- groep (p = 0.40)
  • Gemiddelde verandering in serum kreatinine tussen baseline & dag 26-35: 1.44 µmol/L in de H+ groep en 1.39 µmol/L in de H- groep (p = 0.97)

 

 

Adverse events

 

  H+ groep H- groep p-waarde ARR (95% BI)
Nierfalen
eGFR < 15 ml/min/1.73 m2
26-35 dagen post-contrast
0 0 1.0000 0
> 10 eGFR units afname t.o.v. baseline
26-35 dagen post-contrast
7/260 (2.7%) 11/260 (4.2%) 0.3512 1.5%
(-1.60 – 4.68)
Negatieve neveneffecten van hydratie 18/328 (5.5%) 0/332 (0%) niet verstrekt -5.5%
(niet verstrekt)
Symptomatisch hartfalen na hydratie 13/328 (4%) 0/332 (0%) 0.0001 -4.0%
(-6.08 – -1.85)

eGFR = estimated Glomerular Filtration Rate, ARR = absolute risicoreductie

 

  • 18 patiënten in de H+ groep (5.5%, 18/328) ontwikkelden negatieve neveneffecten van hydratie, bij 13 patiënten (4%, 13/328) leidde dit tot stoppen van de hydratie-behandeling, geforceerde diurese of langere opnameduur.
  • In de H- groep overleden 3 patiënten, allen aan oorzaken die geen directe relatie hadden met de studie/contrast.

 

Sterke punten

  • Hoog-risico groepen gedefinieerd aan de hand van huidige Nederlandse en Europese richtlijnen.
  • Gekozen eindpunten conform eerdere literatuur (meeste literatuur kreatinine in mg/dl; 0.5 mg/dl * 88.4 = 44 umol/L).
  • Negatieve neveneffecten van hydratie meegenomen als (secundaire) uitkomstmaat.
  • Nette randomisatieprocedure (computer).
  • Op kreatinine-meetmomenten werden ook o.a. veranderingen in medicatie nagegaan.
  • Vooraf gestratificeerd op eGFR, diabetes, wijze van contrasttoediening en type procedure. Daarbij minimisatie toegepast.

Om een zinvolle uitspraak te doen over subgroepen in een RCT is het van belang te stratificeren. Een subgroepanalyse zonder stratificatie verstoort de initiële randomisatie. Zonder stratificatie zijn na randomisatie de twee groepen op baseline gelijk, maar de kans is zeer groot dat dit in subgroepen niet zo is.

Dit is op te lossen door block randomisatie, met een aparte randomisatie per groep. Bij minimisatie worden geen subgroepen vooraf vastgesteld, maar wordt per nieuwe randomisatie bekeken hoe de verdeling is van de vooraf vastgestelde prognostische factoren bij de eerder gerandomiseerde patiënten. Deze manier leidt tot een betere balans dan block randomisatie en wordt vooral gebruikt als er op meerdere factoren gestratificeerd moet worden.[8]

 

  • Groepen zijn op baseline gelijk, ook na uitval op primaire en secundaire uitkomstmaten
  • Alle patiënten hebben de toegewezen behandeling ondergaan. (daardoor intention-to-treat en per-protocol analyse gelijk aan elkaar)
  • Behandeling in twee groepen gelijk (op interventie uiteraard na). Contrast werd zo min mogelijk gebruikt en er werd gebruik gemaakt van een laag-osmolair monomeer niet-ionisch contrastmiddel.

 

Limitaties

  • Geen patient centered outcome.
    Wel een invoelbare keuze gezien de lage frequentie van het optreden van complicaties (zoals nierfalen, significante niet-herstellende achteruitgang nierfunctie). Dit als uitkomstmaat nemen zou leiden tot een flink grotere studiepopulatie.
  • Er werd niet bijgehouden wat patiënten periprocedureel aan vocht en zouten innamen. Dit kan van invloed zijn op de uitkomst.
  • Sample size na 1.5 jaar meer dan gehalveerd (van 1.300 naar 660 patiënten). Hierdoor kleine groepen in subgroepanalyses, waar enkel voorzichtig uitspraken over kunnen worden gedaan.
  • Tijdstip van eerste kreatinine-bepaling ruim genomen (2-6 dagen) en niet conform internationale literatuur (48-72 uur). In discussie geven zij het tijdstip van een ‘kreatininepiek’ op dag 4-5 als verklaring. Dan blijft 2-6 dagen alsnog ruim gekozen. Een kortere tijdspanne zou mogelijk wel kunnen leiden tot meer logistieke problemen (en uitval).
  • Single-center studie
  • Open-label trial (geen blindering): patiënten en verpleging waren niet geblindeerd, maar dit was redelijkerwijs ook niet mogelijk. Artsen werden niet actief geblindeerd, maar ook niet specifiek geïnformeerd over de randomisatieuitkomst. Personeel in het laboratorium was wel geblindeerd.
  • Wanneer er geen serum kreatinine waarde direct voor contrasttoediening bekend was, werd de meest recente waarde genomen. Het is onduidelijk hoe oud deze maximaal was en of dit een representatieve waarde was voor dat moment.
  • Aanzienlijke loss to follow-up voor secundaire uitkomstmaten:
    Voor primaire uitkomstmaat in H+ groep 9.8% (32/328) en in H- groep 7.5% (25/332).
    Voor secundaire uitkomstmaat in H+ groep 20.7% (68/328) en in H- groep 21.7% (72/332). Redenen voor uitval: logistieke problemen, er zijn geen patiënten uitgevallen door adverse events.
  • De bovengrens van de absolute risicoreductie voor wat betreft contrastnefropathie (2.06%) valt net onder de grens voor non-inferioriteit: 2.1%. Deze grens houdt in dat zolang het absolute risicoverschil hieronder blijft, geen hydratie als ‘niet slechter’ dan wel hydratie wordt beschouwd. In theorie kan er tot die grens nog een belangrijk klinisch effect optreden (al is dat voor contrastnefropathie de vraag, aangezien dit normaalgesproken herstelt en zelden tot klinisch relevante consequenties leidt).[3-5]
  • Onduidelijk of de adverse events vaker voorkomen bij patiënten die reeds waren opgenomen in het ziekenhuis.

 

Vergelijking met onze praktijk

Deze studie onderzocht patiënten die een electieve procedure ondergingen. Spoedprocedures waren een exclusiecriterium. Deze resultaten kunnen dus niet worden geëxtrapoleerd naar bijvoorbeeld patiënten die met spoed een CT-scan met contrast op de SEH ondergaan. Dit wordt ook expliciet door de auteurs in de discussie benoemd. Zij wijzen op mogelijke andere factoren die kunnen bijdragen aan nierinsufficiëntie zoals hemodynamische instabiliteit en toediening van hogere volumes contrast.

Er worden ook regelmatig patiënten opgenomen vanaf de SEH die de dag erna een CT-scan (of andere procedure met gebruik van contrast) ondergaan. Naar ons idee zijn dit alsnog geen electieve patiënten, zoals in de onderzoekspopulatie. Voor deze patiëntencategorie is het ook lastig een uitspraak te doen, omdat het percentage opgenomen patiënten in de onderzoekspopulatie laag is (8.6%). Daarnaast wordt niet vermeld of de adverse events vaker voorkwamen bij patiënten die waren opgenomen in het ziekenhuis.

 

 

Conclusie van de auteurs

De AMACING-studie toonde non-inferioriteit aan van geen hydratie vergeleken met wel hydratie voor de preventie van contrastnefropathie, daarnaast was geen hydratie kostenbesparend. Verder is opgevallen dat hydratie op zichzelf ook kan leiden tot complicaties. Dit is een substantieel probleem, gezien de 6-12 miljoen hoog-risico patiënten die ieder jaar wereldwijd een procedure ondergaan met i.v. jodiumhoudend contrast. Op basis van deze bevindingen en uitgaande van toediening van een optimaal contrastmedium, kan worden overwogen om profylaxe voor hoog-risico patiënten met een eGFR boven de 29 ml/min/1.73 m2 achterwege te laten, zonder in te leveren op patiëntveiligheid.

 

 

Onze conclusie

Wij sluiten ons aan bij de conclusie van de auteurs. Er valt echter geen uitspraak te doen voor patiënten op een Spoedeisende Hulp.

 

 

Bottom line

 

De resultaten van deze RCT zijn niet te extrapoleren naar de hoog-risico patiënt op de SEH welke direct een CT-scan met contrast moet ondergaan.

 

Interessant is de incidentie negatieve effecten van extra vochttoediening (5.5%). Het (kleine) risico op deze negatieve effecten is in deze studie groter dan het (nog kleinere) risico op contrastnefropathie. Daarnaast blijft ‘contrastnefropathie’ (een meestal tijdelijke stijging van het kreatinine) een term zonder duidelijke klinische significantie. Er is geen evidence, ook niet na deze studie, dat het geven van contrast leidt tot patient centered outcomes zoals een stijging in mortaliteit of nierfalen. En ook zonder periprocedurele hydratie treedt geen verandering in deze uitkomsten op, in deze studiepopulatie die electieve procedures onderging. Duidelijk mag zijn dat bij patiënten met een (potentiële) levensbedreigende aandoening een CT-scan met contrast niet wordt uitgesteld voor prehydratie. De vraag is waardoor een eventueel optredende nierinsufficiëntie wordt veroorzaakt: hemodynamische instabiliteit, comorbiditeit, medicatiegebruik, of toch contrasttoediening? Wij veranderen vooralsnog ons hydratiebeleid rondom spoedprocedures met contrasttoediening niet (toediening van natriumbicarbonaat 1.4% (prehydratie als er tijd voor is), gevolgd door posthydratie).

 

We zijn benieuwd wat de volgende ontwikkelingen zullen zijn rondom contrastnefropathie en natuurlijk met name voor de patiënt op de SEH. Wordt ongetwijfeld vervolgd!

 

 

Referenties

  1. Hinson JS, Ehmann MR, Fine DM et al. Risk of Acute Kidney Injury After Intravenous Contrast Media Administration. Ann Emerg Med. 2017 Jan 19. [Epub ahead of print]
  2. Huisman IA, Stegeman CA, Gans ROB et al. Preventie van contrastnefropathie; richtlijnen vanuit de afdeling Nefrologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2329-33.
  3. LaBounty TM, Shah M, Raman SV, et al. Within-hospital and 30-day outcomes in 107994 patients undergoing invasive coronary angiography with different low-osmolar iodinated contrast media. Am J Cardiol 2012; 109: 1594–99.
  4. Katzberg RW, Newhouse JH. Intravenous contrast medium-induced nephrotoxicity: is the medical risk really as great as we have come to believe? Radiology 2010; 256: 21–28.
  5. James MT, Samuel SM, Manning MA, et al. Contrast-induced acute kidney injury and risk of adverse clinical outcomes after coronary angiography: a systematic review and meta-analysis. Circ Cardiovasc Interv 2013; 6: 37–43.
  6. McDonald JS, McDonald RJ, Comin J et al. Frequency of acute kidney injury following intravenous contrast medium administration: a systematic review and meta-analysis. Radiology. 2013 Apr;267(1):119-28
  7. Jurado-Román A, Hernández-Hernández F, García-Tejada J, et al. Role of hydration in contrast-induced nephropathy in patients who underwent primary percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2015; 115: 1174–78.
  8. Luo Y, Wang X, Ye Z, et al. Remedial hydration reduces the incidence of contrast-induced nephropathy and short-term adverse events in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: a single-center, randomized trial. Intern Med 2014; 53: 2265–72.
  9. Wikistatistiek, Randomiseren. https://wikistatistiek.amc.nl/index.php/Randomiseren#Minimisatie. Geraadpleegd: 8 maart 2017.

 

 

Meer lezen via #FOAMed

 

 

Auteur: Britt van der Kolk, AIOS SEH

 

Reviewer: Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG

 

Pin It on Pinterest

Share This