Achtergrond
Volwassenen die een onderbeengips krijgen in verband met bijvoorbeeld botbreuken, krijgen vaak routinematig laag moleculair gewicht heparine (LMWH) via injecties onder de huid ter voorkoming van een trombosebeen. De achterliggende gedacht is dat doordat iemand niet actief zijn kuitspier gebruikt, er makkelijker een trombosebeen ontwikkelt kan worden, wat kan leiden tot longembolieën (met potentieel dodelijke afloop). De vraag is of LMWH bij een laag/middelmatige risico daadwerkelijk de kans op een trombosebeen en/of longembolieën verlaagt. Data tot nu toe waren allemaal gebaseerd op relatief kleine studies en zorgen voor verschillend voorschrijfgedrag van LMWH door artsen, vakgroepen en klinieken.
Artikel
Raymond A. van Adrichem, M.D., Banne Nemeth, M.D., Ale Algra, M.D., Ph.D., Saskia le Cessie, Ph.D., Frits R. Rosendaal, M.D., Ph.D., Inger B. Schipper, M.D., Ph.D., Rob G.H.H. Nelissen, M.D., Ph.D., and Suzanne C. Cannegieter, M.D., Ph.D., for the POT-KAST and POT-CAST Group.* Thromboprophylaxis after Knee Arthroscopy and Lower-Leg Casting. N Engl J Med. 2016 Dec 3. [Epub ahead of print]. PMID:27959702
Free Article.
PICO
Patiënten:
POT-KAST: volwassenen die een arthroscopie ondergingen
POT-CAST: volwassenen die op de SEH werden behandeld met een onderbeengips gedurende minimaal 1 week
Interventie: Beide studies: LMWH (nadroparine of dalteparine)
Controle: Beide studies: Geen anticoagulantia
Outcome:
Beide studies: Incidentie van symptomatische veneuze trombo-embolie (VTE) (trombosebeen of longembolieën) gedurende de eerste 3 maanden na arthroscopie (POT-KAST) of gipsimmobilisatie (POT-CAST)
Design
Twee parallel, pragmatische, multicenter (10 centra, zowel perifeer, academisch als privéklinieken in Nederland), gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label trial.
Resultaten
- POT-KAST: 1.451 patiënten, waarbij 5 patiënten van de 731 patiënten een VTE kregen in de LMWH groep en 3 van de 720 patiënten in de controle groep. Een ernstige bloeding werd in 1 patiënt in de behandelgroep gezien en in 1 patiënt in de controlegroep.
- POT-CAST: 1.435 patiënten, waarbij 10 patiënten van de 719 een VTE kregen in de LMWH groep en 13 van de 716 patiënten in de controlegroep. Er werden geen ernstige bloedingen in de groepen gezien.
Tabel 1: Resultaten intention-to-treat analyse (ITT*)
| LMWH groep
|
Controlegroep
|
Relatieve risico
(95%CI ) |
Absolute risico reductie (95%CI) | |
| POT-KAST | N = 731 | N = 720 | ||
| Veneuze trombo-embolie | 5 (0.7%) | 3 (0.4%) | 1.6 (0.4 tot 6.8) | 0.3 (-0.6 tot 1.2) |
| Ernstige bloeding | 1 (0.1%) | 1 (0.1%) | 1.0 (0.1 tot 15.7) | 0 (-0.6 tot 0.7) |
| POT-CAST | N = 719 | N = 717 | ||
| Veneuze trombo-embolie | 10 (1.4%) | 13 (1.8%) | 0.8 (0.3 tot 1.7) | -0.4 (-1.8 tot 1.0) |
| Ernstige bloeding | 0 | 0 | 0 (-0.5 tot 0.5) | |
LMWH: laag moleculair gewicht heparine, CI: Confidentie interval
*ITT Intention-to-treat analyse: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek waarbij de eindanalyse plaatsvindt door vergelijking van de groepen, zoals ze bij de randomisatie zijn gevormd ongeacht eventuele wijzigingen nadien.
Tabel 2: Resultaten per protocol analyse (PP**)
| LMWH groep
|
Controlegroep
|
Relatieve risico (95%CI) | Absolute risico reductie (95%CI) | |
| POT-KAST | N = 621 | N = 706 | ||
| Veneuze trombo-embolie | 4 (0.6%) | 3 (0.4%) | 1.5 (0.3 tot 6.7) | 0.2 (-0.7 tot 1.3) |
| Ernstige bloeding | 1 (0.2%) | 1 (0.1%) | 1.1 (0.1 tot 18.1) | 0 (-0.7 tot 0.8) |
| POT-CAST | N = 626 | N = 662 | ||
| Veneuze trombo-embolie | 10 (1.6%) | 12 (1.8) | 0.9 (0.4 tot 2.2) | -0.2 (-1.8 tot 1.3) |
| Ernstige bloeding | 0 | 0 | 0 (-0.6 tot 0.6) | |
LMWH: laag moleculair gewicht heparine, CI: Confidentie interval
**PP Per protocol analyse: gerandomiseerd vergelijkend onderzoek waarbij de eindanalyse plaatsvindt door vergelijking van de groepen, zoals ze bij de randomisatie zijn gevormd met uitsluiting van proefpersonen, die van groep gewisseld zijn.
Sterke punten:
- Eerste grote prospectieve studie die kijkt naar het effect van LMWH in de preventie van een veneuze trombo-embolie bij patiënten na arthroscopie en onderbeen immobilisatie. Een dergelijk grote groep werd eerder alleen verkregen middels meta-analyse. [1]
- Multicenter studie, intention-to-treat Goede compliantie.
- Externe validiteit: de geïncludeerde patiënten zijn uit Nederlandse centra en lijken een doorsnede van onze eigen populatie.
- Pragmatische eindpunten in de vorm van symptomatische veneuze trombo-embolie en ernstige bloedingen.
- Getallen en tabellen kloppen.
- Weinig verlies van patiënten tijdens follow up.
Limitaties:
- Underpowered: de verwachting vooraf was dat 2% een veneuze trombo-embolie zou ontwikkelen in de onbehandelde groep (zowel binnen POT-KAST als POT-CAST) en dat laag moleculaire heparine zorgt voor een reductie van 85%. Uiteindelijk ontwikkelt 1.8% binnen de POT-CAST (en 0.4% binnen POT-KAST) een symptomatische VTE en is er geen significant verschil in reductie in de behandelde groep.
- De studie heeft inadequate relatieve power***, maar wel adequate absolute power****. Dit houdt in dat de therapie niet effectief is in de huidige populatie, maar wel effectief kan zijn in een hoger risico groep. De relatieve risico confidentie intervallen lopen van 0.3 tot 1.7. Op basis van deze getallen is er theoretisch een mogelijkheid dat er sprake kan zijn van 70% reductie op VTE in een (hoog risico) groep.
- 85% in de behandelgroep van de POT-KAST en 87% in de behandelgroep van de POT-CAST volgden het studieprotocol (dit komt wel overeen met de praktijk). Specifiek voor de POT-CAST was de compliance 87% binnen de LMWH en 92% binnen de controlegroep.
- Meer vrouwen met anticonceptie en mensen met overgewicht zaten in de behandelgroep, zowel voor de POT-KAST als de POT-CAST (was niet significant binnen de huidige groep).
***Adequate relatieve power: therapie is ineffectief tegen de betreffende ziekte
****Adequate absolute power: therapie is ineffectief binnen deze populatie, maar hij zou effectief kunnen zijn in een hoger risico populatie
Discussie:
- Verwachting dat 2% een VTE zou ontwikkelen in zowel de patiëntengroep na arthroscopie als met gipsimmobilisatie, terwijl de groep met gipsimmobilisatie aanzienlijk langer geïmmobiliseerd werden (gemiddeld 4.9 +/- 2.5 weken). Uit het artikel zelf wordt niet duidelijk hoe lang patiënten in deze periode onbelast bleven en hoe lang ze loopgips hadden. Veel patiënten zijn gestopt met de LMWH tijdens hun loopgips, deze personen zijn uit de per protocol analyse gehaald (supplement).
- 6% incidentie van VTE na arthroscopie is inderdaad geen indicatie voor trombose profylaxe, echter voor gipsimmobilisatie zou ik deze lijn van denken niet doortrekken. Wanneer je zowel binnen de twee groepen (controle en LMHW) de POT-CAST en POT-KAST met elkaar vergelijkt dan is er sprake van een verhoogd risico op een VTE tussen de twee groepen en ook tussen de behandelde en onbehandelde groep [Tabel 3].
- Er wordt wel gesproken over dat de groep met VTE andere risicofactoren hadden, maar er wordt niet uitgesplitst naar het aantal risicofactoren, zowel binnen de groep met VTE als zonder VTE. Een familie anamnese wordt wel genoemd als een risicofactor, echter gemiddeld 10% had een eerste graad familie lid met een VTE in de anamnese (niet uitgesplitst is of dat primair of secundair was en eenmalig of recidief).
- Opvallend is dat bij 9 van de 23 personen de klachten van een trombosebeen ontstonden nadat het gips verwijderd was.
- Er lijkt toch sprake van enige selectiebias gezien opvallend hoog percentage vrouwen in de POT-CAST trial, 51.7% in behandel groep en 48.5% in de controle groep, terwijl vaak in de meeste fractuur studies sprake is van een hoger percentage mannen. [1]
Tabel 3: Resultaten POT-CAST versus POT-KAST intention-to-treat protocol
| POT-CAST | POT-KAST | Relatieve risico
(95%CI) |
Absolute risico reductie (95%CI) | |
| LMWH | N = 719 | N = 731 | ||
| Veneuze trombo-embolie | 10 (1.3%) | 5 (0.6%) | 2.0 (0.7 tot 5.9) | 0.7 (-0.4 tot 1.9) |
| Controle | N = 717 | N = 720 | ||
| Veneuze trombo-embolie | 13 (1.8%) | 3 (0.4%) | 4.4 (1.2 tot 15.2) | 1.4 (0.3 tot 2.7) |
CI: Confidentie interval, LMWH: laag moleculaire gewicht heparine
Conclusie van de auteurs:
Routinematige preventie van VTE middels LMWH is niet geïndiceerd na arthroscopie en onderbeenimmobilisatie. Een hogere dosering of een langere behandelduur kan echter wel geïndiceerd zijn in hoog risico groepen (oudere leeftijd, hormoontherapie, familie anamnese voor VTE), maar dit is een onderwerp voor verder onderzoek.
Onze conclusie:
Profylaxe middels een LMWH is niet geïndiceerd in kortdurende immobilisatie bij jonge gezonde mensen met een laag risico profiel, echter bij langere immobilisatie en een van de huidige CBO genoemde risico factoren (leeftijd >75 jaar, BMI> 30, trombose in de voorgeschiedenis, bekende erfelijke trombofilie of een recent CVA) of een multitraumapatiënt kan op dit moment laagdrempelig in overleg met de patiënt een LMWH worden voorgeschreven, met wel als kanttekening dat de huidige dosering waarschijnlijk suboptimaal is. [2]
Bottomline:
Bij kortdurende immobilisatie na arthroscopie en onderbeengips gedurende een week, heeft profylactische toediening van LMWH geen toegevoegde waarde in het voorkomen van een trombosebeen of longembolieën bij gezonde volwassenen door de lage incidentie. Bij langere immobilisatie (inclusief mogelijk loopgips) en volwassenen met een of meerdere risico factoren blijft op dit moment onduidelijk hoeveel patiënten daadwerkelijk baat hebben van een laag moleculaire heparine ter voorkoming van een trombose been of longembolieën. Mogelijk wordt een deel van deze patiënten ondergedoseerd, waardoor het uiteindelijk effect minder groot is. Onder de huidige dosering kunnen dergelijke patiënten nog prima een trombosebeen ontwikkelen. Bij klachten van een trombosebeen of longembolie moeten bij deze patiënten, of ze nu wel of geen LMWH hebben gekregen, een VTE worden uitgesloten door middel van aanvullend onderzoek. De toekomst zal mogelijk meer duidelijkheid bieden, welke patiënten precies een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van een VTE, of die patiënten een hogere en langdurige profylactische dosering moeten krijgen en of dat laatste niet ten kostte gaat van meer ernstige bloedingen.
Meer lezen?
- St. Emlyn’s. JC: Clots in Pots gets Top Spot. Thromboprophylaxis at St.Emlyn’s
- PulmCrit- Power, the forgotten error, and inconclusive trials
Referenties
- Testroote M, Stigter W, de Visser DC, Janzing H. Low molecular weight heparin for prevention of venous thromboembolism in patients with lower-leg immobilization. Cochrane Database Syst Rev 2008; 4: CD006681.
- www.richtlijnendatabase.nl. Antitrombotisch Beleid. 2016
Auteur: Djoke Douma, AIOS SEH
Reviewers: Klaartje Caminada en Jeroen Veldhuis, SEH-arts KNMG
Recente reacties